原发（狭义的）胸腺肿瘤是指来源于胸腺上皮细胞的肿瘤，即胸腺上皮肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌，是少见的原发性纵隔肿瘤。在所有成人恶性肿瘤中的比例仅为1%左右，占纵隔肿瘤的20%，是原发性前纵隔肿瘤中最常见的一种类型。
胸腺肿瘤的组织学类型是根据胸腺上皮细胞的发生率和淋巴细胞的比例来划分的，可分为A、AB、B1、B2、B3和C型。依据年Muller-Hermelink分型，A型即髓质型胸腺瘤，AB型即混合型胸腺瘤，B型胸腺瘤被分为3个亚型：B1型即皮质为主型胸腺瘤，B2型即皮质型胸腺瘤，B3型即分化好的胸腺癌，C型即分化差的胸腺癌，组织学上C型较其他类型的胸腺肿瘤更具有恶性特征。年世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）胸腺肿瘤分类将A、AB、B1、B2、B3型归为胸腺瘤，而C型即为胸腺癌。
胸腺肿瘤起病隐匿，当肿瘤体积较小时，患者常无体感症状；随着肿瘤增大，患者首发表现为纵隔局部压迫症状，如胸闷、气短、头面部肿胀感等。1/3的胸腺瘤患者伴自身免疫性疾病，最常见的伴发疾病为重症肌无力。重症肌无力在AB型、B1型和B2型胸腺瘤中最为常见，多与抗乙酰胆碱受体抗体有关。其他常见伴发疾病包括纯红再生障碍性贫血(5%)和低γ球蛋白血症(5%)。
对于可切除的胸腺肿瘤，手术是其主要的治疗手段，接受R0切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胸腺肿瘤患者的10年生存率分别为80%、78%、75%和42%。放射治疗在Ⅲ期或R1~2切除的患者中具有一定作用，而化疗仍然是晚期胸腺肿瘤患者的首选治疗方案。近年来，针对恶性肿瘤分子通路和靶向治疗的研究取得了长足进展。
1化疗
对于局部晚期(Ⅲ～ⅣA期)胸腺瘤（癌），如果根据影像学评估无法手术完全切除，应在活检明确病理后，先进行诱导化疗，继而根据病灶转归情况决定后续手术或放疗。胸腺瘤诱导化疗方案尚未统一，但现有证据推荐顺铂为基础的联合方案，包括CAP方案（环磷酰胺+多柔比星+顺铂）和EP方案（依托泊苷+顺铂）。对于胸腺癌患者，诱导治疗也可选择依托泊苷和铂类为基础的同步放化疗。通常，2～4个周期诱导化疗后重新进行手术评估，若病灶可完全切除，推荐进行手术治疗。
Ⅲ期或Ⅳ期术后完全切除的胸腺瘤和胸腺癌，不推荐单纯的术后辅助内科化疗，因为此时术后单纯化疗无证据提示生存获益，单纯化疗应仅为不可手术切除和不可放疗的转移性(ⅣB期)胸腺瘤的推荐治疗。因胸腺癌在手术不完全切除后存在较高的局部和全身复发转移风险，对R1切除的Ⅱ～Ⅳ期胸腺癌患者，术后可考虑辅助化疗，尤其是术前未经诱导治疗的患者。
对于晚期或转移性(ⅣB期)胸腺瘤（癌），应行以铂类为基础的联合化疗。此时，化疗的目的是通过缩小肿瘤缓解肿瘤相关症状，其是否可延长生存时间目前有待确定。因缺乏随机对照研究数据，目前胸腺瘤（癌）的标准化疗方案尚不确定。既往研究显示，含蒽环类药物及多药联合方案相较含依托泊苷方案改善了患者的肿瘤缓解率。
CAP方案可作为胸腺瘤一线化疗的首选方案，胸腺瘤其他一线治疗方案包括CAP方案联合泼尼松、顺铂+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺、依托泊苷+顺铂和依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂。胸腺癌一线化疗首选紫杉醇+卡铂。胸腺瘤（癌）的二线化疗方案可选择依托泊苷单药、氟尿嘧啶+亚叶酸钙、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽±泼尼松、单药培美曲塞、单药紫杉醇等。
胸腺瘤二线全身治疗方案包括依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽（包括长效奥曲肽）±强的松（需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病）、培美曲塞、紫杉醇。
胸腺癌二线全身治疗方案包括依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、仑伐替尼（该方案不良反应发生率较高，可能需频繁减量）、奥曲肽±强的松（需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病）、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、舒尼替尼，依托泊苷、异环磷酰胺在特定情况下有效。
2靶向治疗
胸腺瘤（癌）缺乏有效的靶向治疗药物，循证医学证据有限，其疗效预测标志物及预后尚不明确。近年来的研究显示，胸腺肿瘤患者基因突变的发生率很高。Wang等分析了47例胸腺癌患者和31例胸腺瘤患者的个肿瘤相关基因测序结果，发现62%的胸腺癌患者发生了体细胞突变。另有研究对12例胸腺癌组织的个基因进行测序分析，发现24个基因有25个突变位点，其中包括5个酪氨酸激酶基因。这些研究说明靶向治疗在胸腺肿瘤中具有一定作用，然而，只有少数Ⅱ期临床研究报道了靶向药物对胸腺肿瘤的临床疗效，大多数关于胸腺恶性肿瘤的靶向治疗都是个案报道。
2.1表皮生长因子受体抑制剂
表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）是多种肿瘤的关键生长因子，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌等。研究显示，EGFR基因扩增在胸腺瘤中占20%，在胸腺癌中占25%，其过表达在胸腺瘤中占23%，在胸腺癌中占67%~%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物主要包括：①小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼；②单克隆抗体西妥昔单抗。
2.1.1吉非替尼：Kurup等报道了吉非替尼治疗晚期胸腺恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验结果，在26例既往接受过治疗的胸腺恶性肿瘤患者（19例胸腺瘤患者，7例胸腺癌患者）中，仅1例PR，无CR，14例SD，其中6例患者SD持续超过4个月。3~4级不良事件包括呼吸困难（12%）、疲劳（4%）、贫血/血小板减少症（4%）和心肌梗死（4%）。
2.1.2厄洛替尼：一些临床研究显示厄洛替尼的疗效有限，但也有个别文献报道了治疗成功的案例。
2.1.3西妥昔单抗：目前针对西妥昔单抗仅有少数病例报道。
2.2c-Kit抑制剂
c-Kit原癌基因（c-Kitproto-oncogene，c-Kit）过表达在胸腺瘤中占2%，在胸腺癌中占79%，c-Kit基因突变在胸腺瘤中很少见，但可在10%左右的胸腺癌中观察到。靶向c-Kit的药物主要有伊马替尼、舒尼替尼等。
2.2.1伊马替尼：伊马替尼是一种蛋白激酶抑制剂，广泛应用于慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。伊马替尼通过阻断c-Kit的酪氨酸激酶活性发挥作用，导致细胞凋亡和细胞死亡。Giaccone等研究了7例晚期胸腺肿瘤（2例胸腺瘤，5例胸腺癌）患者，患者每日口服mg伊马替尼，结果显示，2例SD，5例PD，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为28.6%，中位生存期为4个月，中位进展时间（mediantimetoprogression，MTTP）为2个月。
2.2.2舒尼替尼：舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。对于铂类化疗后疾病进展的胸腺癌患者来说，舒尼替尼是一种可选择的方案。Hirai等报道了1例化疗后复发的晚期胸腺癌患者，在测得c-Kit基因突变阳性后采用伊马替尼治疗，原发病灶和肺转移病灶显示PR，实现了长达21个月的疾病控制。经伊马替尼治疗疾病进展后改为舒尼替尼治疗，病灶再次显示PR，且实现了较长时间的疾病控制。提示伊马替尼治疗失败后舒尼替尼可能对c-Kit突变阳性的胸腺癌患者具有疗效。
2.3雷帕霉素靶蛋白抑制剂
雷帕霉素靶蛋白（mechanistictargetofrapamycinkinase，MTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子，并参与肿瘤血管生成。研究表明，MTOR在胸腺肿瘤的生长中具有至关重要的作用，提示胸腺肿瘤可能对MTOR抑制剂敏感。
依维莫司是一种口服MTOR抑制剂，Zucali等进行了一项单臂、多中心Ⅱ期临床试验，共纳入51例胸腺肿瘤患者（32例胸腺瘤，19例胸腺癌，其中1例胸腺癌患者在开始治疗前退出研究），所有患者均口服依维莫司10mg/d，直到疾病进展或发生不可接受的不良反应。胸腺瘤组中3例PR，27例SD，胸腺癌组中1例CR，2例PR，11例SD，DCR为88%（胸腺瘤组为93.8%，胸腺癌组为77.8%），提示依维莫司在胸腺肿瘤的治疗中具有一定的临床疗效。
2.4血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体抑制剂
血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）与多种肿瘤的生长、浸润、转移有关，贝伐珠单抗是一种针对VEGF的单克隆抗体，可干扰VEGF与其受体结合，已被批准用于多种恶性肿瘤的治疗。
2.5胰岛素样生长因子1受体单克隆抗体
胰岛素样生长因子1受体（insulinlikegrowthfactor1receptor，IGF1R）在恶性肿瘤的发生和发展中具有关键作用。西妥木单抗（Cixutumumab）是一种靶向IGF1R的单克隆抗体，Rajan等开展了一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，评估西妥木单抗在复发性胸腺肿瘤患者中的有效性，结果提示西妥木单抗单药治疗复发性胸腺肿瘤具有一定疗效，且耐受性良好。
3免疫治疗
免疫治疗尤其是程序性死亡受体1（programmedcelldeath1，PDCD1，也称PD-1）和（或）程序性死亡受体配体1（programmedcelldeath1ligand1，PDCD1LG1，也称PD-L1）免疫检查点抑制剂，重塑了肿瘤治疗模式，在包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤治疗中带给部分患者显著的临床获益。PD-L1是一种由抗原提呈细胞、人类肿瘤细胞包括皮肤癌（黑色素瘤）、卵巢癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌细胞表达的跨膜糖蛋白，通过与表达于T细胞表面的PD-1结合来调节T细胞的活性以防止过度免疫应答。研究证实，PD-1/PD-L1信号通路通过抑制T细胞的抗肿瘤活性来逃避宿主的免疫监视机制，从而加速肿瘤细胞生长。因此，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤治疗的新选择，改变了许多肿瘤患者的治疗方案，包括黑色素瘤、头颈癌和非小细胞肺癌。
很多研究证实免疫治疗靶点PD-1/PD-L1在胸腺肿瘤中的表达水平较高，但针对PD-1/PD-L1在胸腺肿瘤中阳性表达率与预后的研究结果却存在分歧，这可能是由于PD-L1检测试剂及检测方法不同导致的。因此，采用抗PD-1或抗PD-L1抗体抑制PD-1/PD-L1信号通路可能是一种充满前景的治疗晚期胸腺肿瘤的方法。目前常用的药物主要有针对PD-1的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）及针对PD-L1的药物阿维鲁单抗（Avelumab）。
综上所述，胸腺上皮肿瘤是一种发病率较低的原发性纵隔肿瘤，对于晚期胸腺瘤，首选的一线化疗方案是CAP，而卡铂联合紫杉醇方案主要用于胸腺癌的治疗。靶向治疗方面，吉非替尼、厄洛替尼均具有一定疗效，依维莫司也在胸腺肿瘤的治疗中具有一定的临床疗效。舒尼替尼在一线含铂化疗失败的胸腺肿瘤患者中具有较好的疗效，在胸腺癌中的疾病控制率更高，对于铂类化疗后疾病进展的胸腺癌患者来说，舒尼替尼是一种可选择的治疗方案。此外，西妥木单抗单药治疗复发性胸腺肿瘤也具有一定疗效，且耐受性良好。
免疫治疗在胸腺肿瘤的治疗中取得了较大的进展，PD-1抑制剂帕博利珠单抗、纳武利尤单抗在晚期或复发性胸腺肿瘤患者中显示出较好的抗肿瘤活性，部分患者中PD-L1表达水平越高，免疫治疗的获益越大。阿维鲁单抗在复发性胸腺肿瘤的治疗中显示出了良好的抗肿瘤活性，提示PD-L1抑制剂治疗晚期胸腺肿瘤值得进一步深入研究。考虑到免疫检查点抑制剂会引起免疫相关不良反应，在治疗过程中监测其药物*性与评价药物疗效同等重要。随着更多临床研究的开展，用于晚期胸腺肿瘤的有效靶向药物、免疫治疗药物将为患者带来更大的生存获益。