靶向和免疫治疗时代下，探索多种治疗手段的有机结合，为患者带来更多的获益。
年6月21日，“焦点绽放，靶握先机”速递大会以线上直播会议成功召开，大会汇聚肺癌领域多位专家学者，探讨肺癌领域最新进展。大医院的李建成教授担任会议主席，医院的袁双虎教授担任上半场主持，医院的赵路*教授担任下半场主持，协同专家学者分享了早期、局晚期及晚期非小细胞肺癌（NSCLC）放化疗与药物联合治疗的研究现状，特别是靶向、免疫与放疗的联合治疗方面的探讨，促进了该领域的深入探索，并指引了未来的研究方向。赵路*教授：放疗与药物在早期NSCLC治疗中的探索会议伊始，医院的赵路*教授分享了放疗在早期不可手术/不完全切除NSCLC患者中的应用，以及术后辅助化疗和辅助靶向治疗在早期NSCLC中的探索。1.早期不可手术NSCLC的放疗治疗在不同的放疗手段中，立体定向放疗（SBRT）有分割次数少、单次治疗剂量高的特点，可实现高度适形，靶区外剂量迅速跌落，在不能手术的I期NSCLC治疗中被广泛使用，治疗的局部控制率可高达90％以上，且不良反应轻，是不可手术/拒绝手术患者的最佳治疗选择。美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC临床实践指南（.V5）中，推荐SBRT用于早期不可手术的NSCLC患者治疗。一系列数据库和临床研究结果显示，SBRT的疗效优于常规分割放疗（CFRT）。如美国国家癌症数据库（NCDB）统计了-年确诊的早期NSCLC患者，其中例（10％）患者接受CFRT治疗，例（90％）患者接受SBRT治疗，SBRT组患者的中位总生存（OS）比CFRT组有统计学意义上的显著延长（38.8个月vs28.1个月），且SBRT治疗时间更短，不良反应更少。在澳大利亚和新西兰进行的III期随机对照研究TROG09.02CHISEL，入组了名I期、不能手术或拒绝手术的NSCLC患者，其中66例接受SBRT治疗，35例接受标准放疗。SBRT组患者有9例出现局部进展（14%），标准放疗组为11例（31%），SBRT组患者局部治疗失败风险相对下降了68%（HR0.32），两组的局部控制率是89%vs65%，中位生存期是5年vs3年（HR0.53）。直接对比SBRT和手术治疗早期NSCLC患者的临床研究，由于入组患者困难，还缺少相关研究结果。但在北美开展的RTOG/两项试验及一些前瞻性研究的结果显示，SBRT治疗能够实现中长期的显著无病生存（DFS）/OS获益。但早期NSCLC患者在SBRT治疗后，接受全身化疗可能会对预后带来不良影响，这可能与化疗的*副作用有关。美国NCDB数据库-年的例患者数据显示，全身化疗可能仅对肿瘤大小5cm的患者有一定改善预后的效果。此外，免疫治疗联合SBRT（I-SABR）未来可能颇具潜力。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的最新数据显示，中位随访至14.5个月时，I-SABR治疗尚无4/5级不良事件发生，不过疗效数据还有待观察。2.早期NSCLC的术后辅助放疗或化疗随着放疗技术的进步，术后辅助放疗在早期NSCLC患者的治疗中，逐渐体现了改善患者预后的明确作用。但一些荟萃分析和回顾性研究显示，在II-IIIA期NSCLC患者中，只有存在N2淋巴结转移的患者才能从术后放疗中获益，且局限于肿瘤直径较大，淋巴结转移度（LNR）高的患者，而N0/1的早期患者无明显获益。此外基于美国NCDB数据的多项回顾性研究也提示，接受不完全切除术（R1/R2）的早期NSCLC患者，才可能从术后辅助放疗中获益，因此NCCN指南也建议对术后辅助放疗谨慎考量，即使是N2患者也需要经多学科诊疗（MDT）确定。在术后辅助化疗方面，如果不加选择地在早期NSCLC治疗中应用辅助化疗，并不能带来显著的生存获益。NCCN指南目前建议，对IB期以下患者不进行术后常规辅助化疗，除非患者存在高危因素，而II期以上患者术后应考虑辅助化疗。临床可通过分子检测，识别高危的早期NSCLC患者，指导辅助化疗的应用。3.术后辅助靶向治疗在早期NSCLC中的探索E等随机对照试验显示，术后辅助化疗加用贝伐珠单抗等抗血管生成药物，不能使IB-IIIA期的NSCLC患者获益。虽然未能达到OS阳性结果，但考虑到EGFR靶向治疗的副作用明显低于化疗，可改善患者的生活质量，ADJUVANT和同类的EVAN等试验结果，均可指导EGFR靶向辅助治疗的临床应用。与一代EGFR-TKI相比，年ASCO年会上公布结果的ADAURA研究数据显示，三代EGFR-TKI奥希替尼效果更强，在用于EGFR突变的II-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗时，可使疾病复发或死亡风险下降83%（HR0.17），是术后辅助靶向治疗目前已知最好的HR值，且为所有亚组带来了显著获益。讨论要点：对放疗与药物在早期NSCLC中的应用，浙江大学医院的孙晓南教授与福建医院的张莹莹教授进行了精彩的讨论：
放疗与其他药物治疗的使用时机问题，应该参考患者的淋巴结转移结果、对治疗的响应度、可能的远处转移情况等多方面要素进行分析，进入免疫治疗时代后，更是需要PACIFIC等研究，明确免疫与SBRT的入局先后带来的影响。随着ADJUVANT、ADAURA等研究证实辅助靶向治疗的明确优势，不应再把靶向治疗单纯视为“延缓病情进展”的手段，配合放疗等手段应用，是有希望实现根治，让患者长期生存的。袁双虎教授：放疗与药物在不可切除局部晚期NSCLC治疗中的探索医院的袁双虎教授结合ASCO年会上的最新成果，分析了不可切局晚NSCLC治疗中，同步放化疗联合免疫治疗的现状，以及采用放化疗联合EGFR-TKI治疗EGFR突变患者的前景。1.不可切除局部晚期NSCLC患者的现有治疗模式我国有约四分之一的NSCLC肺癌患者确诊时已为III期，这些患者仍可通过MDT，接受以治愈为目标的根治性治疗，使生存获益最大化。但多数III期患者，是不可通过手术切除治疗的，这类患者的治疗模式也在不断变革。20世纪90年代以来，同步放化疗逐渐成为不可切除局晚患者的标准治疗，可以为患者带来长期生存获益，是国内外权威指南及共识一致推荐的标准治疗选择。但围绕同步放化疗的优化策略多年未取得进展，长期疗效仍难以令人满意。2.免疫治疗联合同步放化疗，开启III期肺癌治疗新时代PACIFIC试验的成功，让不可切除局晚患者的治疗，进入了放化疗与免疫治疗联合的新时代，试验3年随访的结果证实，免疫治疗联合同步放化疗可实现OS显著获益，且所有患者亚组均实现获益。放疗可通过多种机制，增强机体的抗肿瘤免疫应答，如杀伤癌细胞释放大量肿瘤相关抗原、增强抗原提呈作用、提高T细胞的增殖活化水平，改善免疫抑制性肿瘤微环境、诱导免疫应答持续进行等。年的ASCO年会上，报告了多项不可切除局晚肺癌治疗中免疫治疗与放化疗联合探索的进展。首先是帕博利珠单抗联合含铂双药化疗和同步放疗，一线治疗不可切除局部晚期NSCLC的临床II期KEYNOTE-研究，研究分为队列A/B进行，主要考量治疗的客观缓解率（ORR）和安全性（3级以上肺炎发生率）。结果显示，队列A/B的ORR分别为67.0%和56.6%，且缓解持续时间6个月以上的比例分别是91.1%和%，证实了良好的初步疗效。而在安全性方面，队列A/B3级以上肺炎发生率分别为8%和5.5%，整体安全性与单纯同步放化疗差异不大。研究结果进一步证实了免疫治疗同步放化疗的疗效和安全性。另一项采用阿替利珠单抗作为免疫治疗选择的研究（ASCOAbstract#），则探索了免疫诱导治疗配合同步放化疗，再加上辅助免疫治疗的效果。研究主要终点——12周诱导后疾病控制率（DCR）为77.4%，其中30.6%患者达到客观缓解，46.8%患者病情稳定；49例接受PD-L1表达检测的患者中，PD-L11%患者的DCR为82.4%，PD-L11%患者DCR则为90.9%。后续研究仍需进一步明确安全性。此外本次年会上公布的HOPE-/CLEMSON研究，进一步证实了度伐利尤单抗+同步放化疗在真实世界中的安全性状况。研究数据显示，度伐利尤单抗获批用于不可切除局晚肺癌治疗后，80%接受放化疗的患者会发生肺炎，但多数程度轻微，严重甚至致死的情况较少。研究还提示，照射量≥20Gy的肺体积所占比例(V20)，是症状性肺炎的独立风险因素，但经谨慎考虑后，经糖皮质激素治疗的肺炎患者，可接受度伐利尤单抗再治疗，仍然能够保证疗效。免疫治疗+放化疗在不可切除局晚肺癌的使用，究竟哪一种模式才能使疗效最大化，还有待后续临床研究和真实世界数据给出明确的答案，但目前这一治疗方式对EGFR突变患者可能并不适用。如PACIFIC研究试验中入组了43例EGFR突变患者，这些患者免疫治疗的获益，相对EGFR阴性患者明显更少。此外KEYNOTE-、CheckMate-、OAK等试验的数据也提示，免疫治疗可能并不适用于EGFR突变阳性的患者。除了疗效不佳，EGFR突变患者使用PD-1抑制剂的安全问题同样不可忽视，因此9年的Ⅲ期NSCLC多学科诊疗专家共识中，多数专家（72.5%）不推荐EGFR突变患者在放化疗后，使用免疫治疗作为维持治疗。综合以上情况来看，EGFR等驱动基因阳性的不可切除III期肺癌患者，需要寻找新的治疗优化出路，以进一步改善预后。3.放疗联合TKI，带来治愈新希望与联合免疫治疗时类似，同步放疗或放化疗联合EGFR-TKI，也存在协同增效机制，如放疗破坏血脑屏障，增加TKI的入脑浓度，而TKI可增加EGFR突变癌细胞对放疗的敏感性等。一项列入例患者的回顾性研究提示，放疗联合EGFR-TKI，可遏制EGFR突变阳性局晚/晚期NSCLC患者的疾病进展。7年ASCO年会公布的RECEL小规模研究数据显示，与同步放化疗相比，EGFR-TKI+同步放疗，可显著延长EGFR突变患者的无进展生存（PFS：27.9个月vs6.4个月）。另一项回顾性分析也显示，既往EGFR-TKI治疗后局部进展的患者，EGFR-TKI+同步放疗也可延长疾病进展时间（TTP：21.7个月vs16.0个月）和PFS（21.3个月vs16.0个月）。年ASCO年会上，一项对例中国不可切除局晚期EGFR突变患者的回顾性分析显示，放疗联合EGFR-TKI一线治疗，显著改善了患者的生存。中位随访35.7个月时，患者整体的中位PFS和OS分别为16.9个月和55.4个月，对比同步放化疗，放疗联合EGFR-TKI与患者PFS改善显著相关（HR0.49），与OS更优具有一定相关性（HR0.65；P=0.）。而在奥希替尼获批后，同步放化疗+奥希替尼维持治疗也已经进入了临床探索阶段。与一代、二代TKI相比，奥希替尼具有独特的优势，可以高效地抑制EGFR-TKI敏感突变及TM耐药突变，交出了良好的临床研究数据。III期FLAURA研究中，奥希替尼组的中位PFS达到前所未有的18.9个月（HR=0.46；P0.），疾病进展或死亡风险下降54%。奥希替尼治疗组的中位OS为38.6个月，相较于对照组的31.8个月具有显著获益，也是首个有OS获益的EGFR-TKI。基于这一结果，奥希替尼相继被国际、国内多个临床实践指南推荐，在不可切除III期患者中的应用前景备受期待。未来的LAURA研究将入组例CRT后的局部晚期患者，探索奥希替尼维持治疗对EGFR阳性不可切除III期患者的治疗价值讨论要点：医院的蔡勇医院的李建成教授，对此次的分享作了精彩的讨论：目前临床采用的TKI+放疗治疗模式，仍然以同步放（化）疗序贯TKI维持治疗为主，还缺乏证据支持TKI序贯优先的顺序，而如果是放疗同步TKI治疗，可能使间质性肺炎等不良事件的发生率明显增加，带来安全性方面的不利影响。
不可切除局晚的大量研究数据已经证实，EGFR突变阳性患者并不适合免疫治疗+同步放化疗，真实世界中这一治疗甚至可能导致超进展，因此对突变阳性患者仍建议使用EGFR-TKI治疗；如果长期数据支持免疫治疗+同步放化疗的显著获益，则可以在安全性方面适当“牺牲”，追求更好的疗效。
孙建国教授：晚期NSCLC远处转移患者的治疗探索医院的孙建国教授分享了晚期NSCLC远处转移的模式，以及不同转移部位的手术、放疗、药物治疗等手段的进展。1.大数据分析晚期NSCLC转移模式基于SEER数据库超过10万例晚期NSCLC患者的分析显示，与肺内转移相比，出现肝脏远处转移的患者预后相对最差，其次是骨转移和脑转移，这些远处转移都值得临床高度