重症肌无力
重症肌无力（MG）是累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病。虽然这是一种罕见病，但其发病率并不低。截止到年，我国的患病率就高达0.68/10万，且女性发病率略高。该病表现为肢体肌肉无力、上睑下垂，也可伴有咀嚼和吞咽困难。
他克莫司在重症肌无力中的应用
MG患者大多需要长期免疫抑制治疗，临床医生选择药物时参考疾病分型、疾病严重程度、药物禁忌症及患者意愿等。部分患者由于控制不佳的血压、血糖或严重骨质疏松等合并疾病，或惧怕激素带来的发胖、容貌变化等副作用，而无法或拒绝服用激素；硫唑嘌呤等传统的免疫抑制剂的应用则受限于起效慢和/或严重不良反应。而他克莫司作为新型免疫抑制剂，目前已在多国MG治疗指南/共识中被推荐使用。
他克莫司应用的局限
他克莫司药代动力学和药效学在不同人群间差异很大，CYP3A5基因多态性被认为是影响他克莫司个体差异的关键因素。在临床应用中治疗药物监测（TDM）是MG患者他克莫司个体化用药的主要依据。但在临床应用中仍存在一定的局限性，多因素联合指导他克莫司用药仍为研究热点。
依据CYP3A5基因型和年龄指导他克莫司用药
下面分享一篇医院笪宇威教授团队的研究，该研究旨在确定影响MG患者他克莫司谷浓度(C0)的临床因素，优化他克莫司在MG治疗中的初始剂量，并基于此提出他克莫司初始剂量选择的建议流程：
研究方法研究从年2月1日至年12月31日医院MG试验数据库中纳入例（48例男性）接受他克莫司治疗的患者，平均年龄51岁。
排除了年龄小于18岁、无C0值或CYP3A5*3多态性记录的患者（图1）。
研究结果他克莫司血药浓度（C0:D）比值影响因素
表1各影响因素对C0:D比值的效应
如表1所示，CYP3A5*3多态性和年龄与C0:D比值呈强正相关，CYP3A5*3/*3基因型患者的C0:D比值显著高于CYP3A5*1等位基因患者，表明给予相同剂量的情况下*3/*3基因型患者血药浓度更高。与青年组相比，中年组和老年组的C0:D比值显著升高。性别、体重、红细胞压积、糖皮质激素剂量及合用钙离子拮抗剂与C0:D比值不相关（P0.05）。
基于CYP3A5基因型和年龄优化他克莫司个体化用药
表2根据CYP3A5*3多态性和年龄划分的亚组的C0:D比值
根据CYP3A5*3基因型和年龄将患者分为6个组（表2），依据各组实际的C0:D比值高低将个体分为3个水平，可用于优化初始剂量：
?弱代谢者（携带CYP3A5*3/*3基因型的患者，年龄≥45岁）；
?中间代谢型（携带CYP3A5*3/*3的患者，年龄＜45岁；携带CYP3A5*1等位基因的患者，年龄≥45岁）；
?快代谢型（携带CYP3A5*1等位基因的患者，年龄＜45岁）。
总结图2重症肌无力患者他克莫司个体化用药方案
对于快代谢型患者，每日给予他克莫司2mg/d很难达到有效浓度范围，在服药初期未出现不良反应的前提下，可于第2周快速加量至3-4mg/d；对于中间代谢型患者，可于服药后第2或第3周加量至3mg/d；对于多数慢代谢型患者，维持2mg/d可达到有效浓度范围，为了避免浓度过高增加不良反应发生风险，应遵循更频繁的TDM。基于本研究，CYP3A5*3多态性和年龄的剂量优化能更有效地在TDM前更早达到足够的他克莫司血药浓度。
参考文献：
[1]JournalofNeuroimmunology,,(2):.
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