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重症肌无力病因学及发病机制的研究进展
重症肌无力(MG)是一种主要由乙酰胆碱受体(AChＲ)自身抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗体和低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LＲP4)自身抗体介导，导致神经肌肉接头(NMJ)处突触后膜损伤的自身免疫性神经肌肉系统疾病，其典型临床特征是肌肉无力和易疲劳，且有较为明显的晨轻暮重症状。MG的病因学研究
遗传学因素
遗传易感因素在MG发生中起着重要作用，关于双胞胎和家族性群体等特殊MG人群的研究发现了一些与自身免疫性有关的MG候选基因。近年来，全基因组关联分析(GWAS)通过对单核苷酸多态性(SNP)序列进行基因分型，发现了一些与MG亚型密切相关的遗传学变异。人类白细胞抗原(HLA)基因能够在CD4+T辅助细胞的帮助下，编码对外来病原体产生特异适应性免疫应答的分子。因此，HLA基因的遗传变异可能影响自身抗原的耐受性，这可能是MG的致病机制之一。最新荟萃分析发现，HLA-DＲB1*16:02等位基因与主要由自身抗体介导的MG的发生密切相关除HLA基因外，许多非HLA连锁基因位点也参与MG的遗传易感性。Cai等进行的一项针对中国人群的队列研究，发现细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)基因多态性与MG的关系，CTLA4基因异常表达参与MG的发生，血清CTLA4蛋白水平与血清抗AChＲ抗体浓度呈正相关，且可能与MG的严重程度有关。综上所述，MG的发生与其他自身免疫性疾病类似，也具有很强的遗传学因素作用。胸腺异常
相关研究表明，SMAD家族成员7(SMAD7)和内皮素转化酶1(ECE-1)等许多基因的过度表达与MG患者胸腺炎症和自身免疫反应有关。这些证据进一步支持这样的假设:胸腺的促炎症反应是MG发生前的预兆，有助于维持病*在体内的持续感染及机体的自身免疫反应状态。MG最常见的致病机制是机体内存在大量的AChＲ致病性自身抗体，而AChＲ自身抗体的产生与胸腺病理改变密切相关，尤其是与胸腺增生及滤泡增生程度相关。这提示胸腺是抗AChＲ抗体的来源，也可能是AChＲ-MG患者自身免疫发展和维持的主要部位。胸腺增生相关MG的胸腺上皮细胞通过多种机制参与MG胸腺的病理过程，其中，炎症细胞因子和趋化因子的产生有助于吸引大量B细胞和调节性T细胞，并通过自身免疫调节物(AIＲE)基因的表达在中枢耐受中发挥基础作用。与之相关的是，张云等研究发现CC趋化因子配体21［CCL21］基因过表达，可引起MG患者细胞角蛋白8/18(CK8/18)阳性胸腺上皮细胞的抗原呈递功能相关基因表达升高，这表明胸腺上皮细胞在胸腺增生相关MG中发挥作用的一条机制通路。AChＲ-MG合并胸腺增生患者的AChＲ抗体滴度高于胸腺瘤或胸腺退化患者，且胸腺增生程度与血清抗AChＲ抗体水平之间存在明显的相关性，这些观察都支持胸腺增生在MG发病机制中的作用。在MG病例中约有15%的患者是由胸腺瘤发展而来的，合并胸腺瘤的MG患者在外科治疗时均需考虑行胸腺切除术，以促进患者临床症状的改善及拥有良好的预后。大多数胸腺瘤相关MG患者体内可检测到AChＲ致病性自身抗体，约95%的胸腺瘤相关MG患者体内还可以查到肌联蛋白(TTN)抗体。与此同时，胸腺切除术也被认为是胸腺瘤相关MG及难治性非胸腺瘤相关MG患者的有效疗法。这些均说明胸腺在MG的发生发展中起重要作用。病*感染
病*感染会引发机体内多种免疫应答反应，从而导致自身免疫性疾病的发生。MG已被发现与EB病*(EBV)、戊型肝炎病*(HEV)、西尼罗病*(WNV)及人细小病*B19(HPVB19)等多种病*感染有关。Cavalcante等研究发现EBV普遍存在于胸腺瘤相关MG患者的渗透性B淋巴细胞中，这表明EBV参与与胸腺肿瘤相关MG的B细胞介导的自身反应，EBV感染与MG胸腺内发病机制相关。一项关于中国患者的研究发现，5.3%的MG患者有急性HEV感染，其中2.1%的MG患者存在HEV血症，其发病率约为中国献血者的20倍，突出了HEV在MG发病中的作用。此外，研究发现WNV感染MG患者后，可以诱导机体进入感染后促炎状态，这可能是病情稳定的眼肌型MG患者进展为肌无力危象的原因之一。据我们所知，HPVB19与许多自身免疫性疾病密切相关，但很少有文献研究其在MG中的作用。Gong等在一项对例胸腺增生、胸腺瘤和MG患者的大规模队列研究中，首次从胸腺组织样本水平上确定了胸腺增生相关MG和HPVB19之间的关系，胸腺增生相关MG组的B19V-DNA和VP1/VP2蛋白的检出率明显高于胸腺瘤相关MG组，提示HPVB19在胸腺增生相关MG的发生发展中起重要作用。MG的发病机制
抗AChＲ抗体的作用
AChＲ实质上是一个钠离子通道，位于NMJ突触后膜褶皱的顶端。当钠离子通道与抗AChＲ抗体结合后，会加快通道的翻转，同时阻断乙酰胆碱(ACh)的结合。AChＲ-MG患者体内的AChＲ抗体主要通过三种机制在NMJ处发挥作用:NMJ处补体的结合和激活、抗原性调节作用加速AChＲ的内吞与降解、功能性AChＲ阻断以抑制钙通道的开放。目前普遍认为在AChＲ-MG中，补体介导的损伤最为重要。对MG患者和实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)动物模型的肌肉进行病理镜检，结果显示二者NMJ处均有大量IgG和补体沉积，而采用补体抑制剂治疗后，MG症状得到明显改善。这是因为补体因子和致病性AChＲ自身抗体的结合会触发膜攻击复合物(MAC)的形成，最终导致整个肌肉终板的损伤和肌肉的无力，而补体抑制剂会抑制这一损伤过程，从而改善症状。临床研究结果还发现，AChＲ抗体滴度与MG患者临床症状的严重程度之间存在统计学上的显著相关性，可作为判断MG潜在严重程度的生物标志物.胸腺中CD4+T细胞的作用
高亲和力的致病性抗AChＲ抗体的合成需要CD4+T辅助细胞及其分泌的细胞因子的参与，它们在自身免疫反应的发展和调节中起着至关重要的作用。分化后的CD4+T细胞根据分泌的细胞因子可分为不同的亚群，即分泌促炎症细胞因子白细胞介素12(IL-12)和γ干扰素(IFN-γ)的1型辅助T(Th1)细胞、分泌抗炎细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)的Th2细胞、分泌促炎细胞因子IL-17的Th17细胞以及分泌转化生长因子β(TGF-β)的Th3调节性细胞。抗AChＲ的Th1细胞可诱导补体结合抗体的合成，促进致病性抗AChＲ抗体的产生，从而引起肌肉组织的严重损伤;Th1细胞分泌的细胞因子可能参与主要组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ)类分子的表达，从而上调AChＲ的表达。由于补体激活在引起肌无力症状中具有重要作用，因此Th1细胞及其细胞因子在MG的发病机制中起重要作用。Th2细胞的作用相对复杂，且随环境的不同而改变。Th2细胞分泌的抗炎细胞因子一方面可以下调抗原提呈细胞和Th1细胞的功能，减轻免疫应答反应。另一方面，它们也可以作为B淋巴细胞的生长和分化因子，促进抗体反应的形成。Th17细胞独立于其他CD4+T细胞谱系而存在，其特征在于可以分泌Th17细胞因子，Th17细胞因子可以在没有Th1细胞的情况下参与补体结合的抗体介导的MG发病机制。ebi等研究发现MG的发病机制与Th2细胞分泌的IL-4和Th17细胞分泌的IL-17A细胞因子水平的升高有关。Th3调节细胞是CD4+T细胞中唯一分泌TGF-β的亚群。Th3细胞及其分泌的GF-β能够抑制Th1细胞和Th2细胞的功能，表现出免疫调节的特性和维持免疫系统内稳态的耐受性。与Th3细胞相似，CD4+CD25+调节性T细胞以CD25+和转录因子叉头盒P3(FOXP3)的表达为特征，对MG患者具有免疫抑制作用。它们可以维持机体对自身抗原的外周耐受，如果外周耐受遭到破坏，个体对自身免疫性疾病的易感性更强。抗MuSK和抗LＲP4自身抗体的作用
MuSK-MG是一种少见的MG亚型，发病机制和临床表现也有所不同。其患病率因国家和民族而异，MuSK-MG的患病人数大约占MG患者的5%～8%。MuSK-MG的作用机制不同于AChＲ-MG，MuSK本质上是一种NMJ蛋白，与AChＲ及其组装密切相关。具体而言，抗MuSK抗体可以抑制AChＲ的聚集，减少突触后膜的突触折叠，在体内没有补体激活的状态下干扰突触前蛋白，从而导致MG。在MuSK-MG患者体内，致病性抗体IgG4无法通过经典途径激活补体，但是可以与第一个免疫球蛋白样结构域的结构表位结合，通过这种方式阻止MuSK和LＲP4的结合，并阻止由集聚蛋白刺激引起的MuSK磷酸化。MuSK-MG与AChＲ-MG在病理组织的显微层面观察结果有明显不同，一方面，免疫组织化学技术(IHC)和免疫荧光染色结果显示，MuSK-MG中缺乏生发中心或淋巴细胞浸润;另一方面，肱二头肌活检的研究也表明，MuSK-MG的肌肉运动终板中没有检测到AChＲ急剧下降，也没有补体C3沉积。因此，我们可以得出结论，MuSK-MG的作用机制之一是由于MuSK的功能紊乱，导致AChＲ去聚集化和神经肌肉传递减少。MG是一种自身免疫性神经肌肉系统疾病，它的发生是宿主遗传易感性与环境感染因子影响以及机体自身免疫反应之间相互关联、共同作用的结果。目前研究发现，AChＲ抗体等主要致病性自身抗体和胸腺CD4+T淋巴细胞在MG的发病机制中发挥重要作用。然而病*感染因子等病因学因素是如何诱导MG的发生，以及在MG的发病机制的哪条通路和靶点中发挥作用尚未明确，今后如何有效预防MG及在MG早期阶段如何进行有效的早期治疗仍是难题。因此仍需进行大量基础和临床试验来验证和明确MG病因和发病机制以及二者之间的潜在关系。这可以为MG的预防和治疗提供新的切入点，有利于对MG患者进行快速临床分型，进而有利于针对MG患者的不同分型快速制定个体化诊疗方案。同时，这对于改善MG患者的预后，降低病残率，提高患者的生活质量也具有非常重要的临床意义。版权声明：本