重症肌无力（MG）是一种以疲劳性肌肉无力为特征的抗体介导的自身免疫性神经肌肉传递障碍疾病，越来越多的人认为它是一种综合征而不是一种单一的疾病。美国重症肌无力基金会（MGFA）制定的MG管理（）国际共识提出，难治性MG不是临床分型，而是干预后状态。指应用足剂量、足疗程糖皮质激素和至少2种免疫抑制剂后病情仍无改善或呈恶化，症状持续或伴药物不良反应导致功能受限。大多数MG患者通过胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和（或）免疫抑制剂等成功治疗。
然而，10%~15%的MG患者由于对常规治疗无反应而被归类为难治性MG，虽然对难治性MG尚无标准定义，但以往研究普遍采用以下标准：
●对足够剂量的常规免疫抑制治疗无效；
●常规治疗有较多的不良反应；
●过度需求有潜在*性的药物；
●有常规治疗以外的并发症；
●需要反复使用短期疗法包括丙种球蛋白和（或）血浆置换等；
●频繁发生的肌无力危象。
在临床的真实世界里MG患者主要由乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）或低密度脂蛋白受体相关蛋白-4（LRP4）为靶点被自身抗体封闭，还有许多原因影响神经肌肉接头处乙酰胆碱（ACh）的传递和消耗，加速表现出症状加重的难治的状态，这些原因或显而易见或隐匿存在，或混同于MG的骨骼肌病态疲劳真假难辨，导致从表面上看像是药物治疗效果不佳引起的难治状态。在从事MG临床与科学研究30年中，笔者发现和总结了这些原因主要有过劳、营养不良、感染、失眠、认知、情感障碍和药物治疗衍生的多系统失衡等，又在实践中检验和修正我们对难治性MG治疗体系的有效性，推动开启这一亚组治疗难点的分析、思考与探讨，获得了较成功的经验。谨在此分享如何透过现象看本质，如何找出每一个个体难治的解决方案。
一、过度疲劳通常的疲劳途径是发生在运动导致能量物质消耗和细胞兴奋性或活动衰减的过程中，并出现在能力的突然下降阶段，以避免能量和ACh贮备进一步耗竭。有研究报道在运动比赛中，运动员血浆ACh水平将会下降约40%。如补充适量的胆碱饮料以保持血浆胆碱水平，将会推迟疲劳的产生。由于MG患者神经肌肉接头突触后膜的AChR被自身抗体封闭，迫使在骨骼肌的神经与肌肉接头处ACh和受体结合大大减少，停留在突触间隙的ACh被胆碱酯酶水解耗竭，主动或被动运动均可导致骨骼肌频繁的收缩，运动终板释放更多的ACh被水解，病情严重的患者即使很小的活动量也会因ACh不足而致无力症状加重。
过度疲劳最容易发生在全身型MG患者的治疗取得了初步的药物缓解时。有些经治疗后体力部分恢复的患者，在“生命在于运动”理念的感召下积极参加各种体育运动，包括跳绳、健身操和瑜伽等，每天运动1h以上产生过度疲劳。有些患者享受人工按摩和久坐按摩床，导致肋间肌等呼吸有关的肌肉被动运动增加，肌肉过度收缩导致无力，人工每天连续按摩2h以上，或者无节制的坐免费按摩椅，通常使全身型或者曾经有过呼吸肌受累的患者全身无力，尤其呼吸肌无力会迅速加重。
推测患者过劳的原因是：（1）无法判断过劳的程度：患者常以自己身体健康时的状态来评价自己的活动量，在陈述症状时不自觉地隐去主动和被动运动的过程，有些患者对于享受按摩也能出现肌无力危象难以理解。
（2）无法减少工作量：正在求学和正在追求事业发展的患者，或被家庭或工作情况所迫的患者，不愿因为健康而停下来休息。
（3）错误的思维和观念：①认为治病花了很多钱，便选择通过体力劳动赚钱，不知不觉中劳动量大于病前，结果病情再次加重，花了更多的钱；②不能将医嘱与现实生活联系起来。许多患者认为干家务、带小孩、种菜、喂猪等不算劳动，这些看似微不足道的劳动，累积起来就会消耗为数不多的ACh，比如构音和发音困难的患者连续几分钟的说话，也会完全发不出声音来。正常人的活动量对于MG患者是过量的，因此要反复加强对患者和家属的教育，避免劳累和体力消耗。
当正常用药或者增加药物的剂量和种类后患者病情仍然反复加重，出现所谓“难治”现象时，一定要详细询问患者的运动史和运动量，通过患者有无主动或者被动参加体育活动或体力劳动来判断过劳的可能性。疲劳对正常人来说，是暂时的可逆的，而MG患者的疲劳轻者需要全休数月，重者发生肌无力危象，因此对MG患者来说限制主动与被动运动和药物治疗同样重要。
二、营养不良MG患者出现营养不良绝大多数是吞咽肌和辅助完成进食的肌肉的病态疲劳引起的吞咽困难所导致，起初吞咽困难不是完全不能进食，而是进食缓慢，除了吞咽肌还包括咀嚼肌、舌肌甚至口轮匝肌无力等一系列肌肉的易疲劳。由于神经肌肉接头处ACh的传递障碍，进食运动也要多次休息才能完成，而缓慢地进食容易产生饱腹感，进食量逐渐减少，患者除了体重逐渐下降没有特别的不适，久而久之由于严重的营养不良伴发膈肌和肋间肌等无力表现出呼吸困难。在眼睑下垂的同时出现吞咽困难容易被确诊为MG，如果患者没有伴发眼睑下垂，长期的慢性吞咽费力导致的营养不良容易误诊或者忽略，非常隐匿不被