摘要
双特异性抗体概念
双特异性抗体（bsAb，BispecificAntibody）拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。
与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶*性，但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。
双特异性抗体分类
双特异性抗体通常可分为有Fc区的IgG样双抗和无Fc区的非IgG样双抗。Fc片段的存留与双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等密切相关。
具有Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL对，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。其优点主要包括FcRn的再循环机制提升药物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用，缺点在于存在轻重链错配问题等。
无Fc区域的非IgG样双抗是将多个抗体片段结合在一个没有Fc区域的分子上的双抗。其优点主要包括组织穿透能力强，结构简单，缺乏Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低等，但存在半衰期较短的不足。
双特异性抗体平台
单抗看靶点，双抗看平台。针对IgG样双抗的轻重链错配问题，全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台，以应对重链、轻链错配的问题。针对有Fc片段的IgG样双抗，国外技术平台主要包括罗氏的KiH平台、CrossMab平台等，国内技术平台主要包括友芝友的YBODY平台、岸迈生物的FIT-ig平台等。
针对非IgG样双抗半衰期较短的问题，制药巨头纷纷推出了不同的技术平台，如安进的BiTE平台通过Fc融合蛋白提升药物半衰期、Affimed公司的TandAbs平台通过提升双抗分子量延长半衰期、赛诺菲的Nanobody平台通过白蛋白融合延长药物半衰期。
双特异性抗体作用机制
从作用机制的角度，由于双抗具有两条不同的抗原结合臂，可结合不同抗原结合区域，因此可设计出相对灵活的靶向策略。目前，双抗主要存在三种作用机制，包括聚集/定位免疫细胞、免疫细胞激活、阻断信号通路。
（1）聚集/定位免疫细胞：双特异性抗体通过重新定位免疫细胞，“带领”免疫细胞进攻癌细胞。双特异性抗体可同时与靶细胞和功能细胞（通常是T细胞）相互作用，一条结合臂与肿瘤靶抗原结合，另一条结合臂与功能细胞上TCR结合形成受体复合物激活T细胞，使T细胞定向杀伤肿瘤细胞。CD3靶点是双抗开发中较早切入的靶点方向，目前组合CD3和其他靶点的双抗是研发的主流。
（2）免疫细胞激活：双抗的免疫细胞激活机制包括“双去刹车”机制和“去阀加油”机制。“双去刹车”机制不但可保留双免疫检查点抑制剂联合疗法的高疗效，而且建立优于联合疗法的安全性。“去阀加油”机制可通过免疫检查点抑制剂解除对免疫细胞特定通路的抑制，并通过免疫检查点激动剂激活免疫细胞。
（3）信号通路阻断：双抗通过结合两个靶点，可阻断肿瘤中两条不同的信号通路，有望更好地实现抑制肿瘤的作用。根据抗体结合的配体不同，可分为靶向肿瘤表面受体、靶向血管生成相关因子、靶向炎症相关因子等类型。
全球上市双特异性抗体
全球共有四款双特异性抗体获批上市，包括TrionPharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索单抗（Catumaxomab）、安进靶向CD3和CD19的倍林妥莫双抗（Blinatumomab）、罗氏靶向FIX和FX的艾美赛珠单抗（Emicizumab）和强生公司靶向EGFR×c-Met的Rybrevant。
国内双特异性抗体布局
上市公司对双抗药物寄予厚望，倾向于通过投资、兼并收购、Licensein等方式切入双抗创新药的研发浪潮，以资本的力量推动产业的发展，深度参与双抗药物的研发。
从临床进展看，康方生物和康宁杰瑞临床速度较快，其中康方生物的AK和康宁杰瑞的KN均处于临床Ⅲ期；从研发数量看，信达生物和百济神州研发管线均有6款双抗产品，数量居前。
此外，恒瑞医药、君实生物、贝达药业、友芝友生物、岸迈生物等均涉足双特异性抗体的研究开发。随着我国双抗药物研发逐渐步入深水区，产业化进程有望持续加速，投融资事件与合作开发将愈发活跃。
风险提示
疗效不及预期风险、不良事件不及预期风险、商业化不及预期风险。
一、双特异性抗体的概念
单克隆抗体因其特异性靶向分子的能力，在癌症治疗中已发展成为一种关键和有效的治疗方式。但是，由于肿瘤复杂的疾病发病机制，针对单一靶点的单克隆抗体难以表现出足够的治疗效果。在这一背景下，双抗应运而生。
双特异性抗体（bsAb，BispecificAntibody）是新型的第二代抗体，拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞（一般为T细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。CD3靶点是双抗开发中较早切入的靶点方向，可与T细胞上TCR结合形成受体复合物激活T细胞，实现T细胞重定向。根据NatureReviewDrugDiscovery统计，截至年3月，超过一半的在研双抗均选择CD3作为靶点之一。
与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶*性，但双抗药物的开发复杂性更高，技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求更高。具体而言，双抗主要存在三大优势，包括：
（1）两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；
（2）可以同时阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤*性；
（3）与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。
与单抗联合疗法相比，双抗在提升疗效的同时，有望进一步降低不良事件发生。单克隆抗体的联合疗法，如同时使用PD-1单抗纳武利尤单抗和CTLA-4单抗伊匹单抗，能获得较单一单抗疗法更佳的疗效，但是严重不良事件的发生概率更高。而在双抗的临床研究中，数据显示双抗不但可保持单抗联合疗法的更佳疗效，且不良事件发生下降。
双抗不良事件发生较单抗联合疗法降低的原因或在于机制的不同，双抗是新的分子形态，可能改善单抗药物联用部分肿瘤仍然不应答现象。而协同效应是双抗药物最关键的依据，协同意味着双抗药物可能产生单抗联用不具备的生物学功能，这一作用须在早期的分子和细胞水平上得以验证。如岸迈生物的EGFR/cMET双抗靶向EGFR突变的非小细胞肺癌，这类癌症的耐药机制主要为EGFR产生新的突变及cMET的扩增激活。因此，靶向EGFR/cMET的双抗或有助于进一步解决耐药问题。
二、双特异性抗体的分类
Fc片段是天然抗体分子存在的基本结构单元，但由于双抗是通过重组DNA或细胞融合技术制备，结构较单抗更加多样化。根据双抗是否含有Fc区域，通常可分为两类：（1）有Fc区的IgG样双抗和（2）无Fc区的非IgG样双抗。实际上，在双抗药物的研发中，Fc片段的存留值得重点