重症肌无力（myastheniagravis,MG）是一种影响神经-肌肉接头（neuromuscularjunctio,NMJ）的自身免疫性疾病，以骨骼肌无力、晨轻暮重、症状波动为主要临床特征，约85%的MG由乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor,AChR）抗体介导自身免疫发生的过程[1]。
近年来发现抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（musclespecifickinaseantibody,MuSK-Ab）参与MG发生发展过程，其中MuSK-Ab阳性的重症肌无力（MuSK-myastheniagravis,MMG）患者占全部MG的5%～8%[2]，其为神经肌肉源性蛋白受体的组成部分，参与AChR聚集和维持NMJ功能完整，在信号传导过程起着重要作用，其抗体滴度与病情严重程度密切相关[1,2]。
MMG通常以眼肌、延髓肌麻痹为主要临床特征，无明显胸腺改变，肌无力症状波动不典型、乙酰胆碱酯酶抑制剂疗效不佳和电生理测试阴性等临床表现，该病急性发作及短时间内迅速恶化发生肌无力危象，严重时发生可全身肌肉无力直至肌肉萎缩[2]。
目前，国内外关于MuSK发病机制、治疗等方面研究甚少，且该病极易发生肌无力危象危害生命。本文就MuSK分子结构、发病机制、流行病学、诊断治疗方面进行综述。
1MuSK分子结构和发病机制MuSK属于受体酪氨酸激酶（receptorproteintyrosinekinase,RPTKs）的一类，既是受体又是酶，同配体结合将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，其由三个部分组成：配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜疏水α螺旋区、酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase,TPK）活性的细胞内结构域[3]。MuSK位于NMJ突出后膜是agrin蛋白受体一部分，也属于跨膜蛋白一种类型，促进NMJ上AChR蛋白的聚集和信号传递[2,3,4]。当运动神经元释放agrin激活等信号分子与MuSK细胞外结构域结合在膜上形成二聚体，激活蛋白激酶功能使尾部的酪氨酸残基磷酸化，即形成信号复合物，磷酸化的酪氨酸成为细胞内信号蛋白结合位点，通过不同信号转导途径，扩大信息，激活骨骼肌细胞内一系列的生化反应，即发生信号传递过程[3,5]。
部分研究显示，即使AChR和突触蛋白表达正常，如若动物模型缺乏agrin或MuSK都会发生NMJ发育异常产生严重的肌无力，提示MuSK在NMJ发育成熟和信号传递过程中发挥着重要作用[1,3,4]。有学者认为，各种原因导致突触前膜被破坏，降低突触后膜上MuSK的信号分子产生或信号通路部分中断，MuSK的信号传导通道发生障碍，进而阻断运动神经元与骨骼肌接头正常信号传导过程，进而发生MG[2,6]。MuSK-Ab具有IgG4为主的免疫特性，当IgG4亚单位与MuSKIgI-2结构域结合后发挥免疫性作用，其滴度与MG疾病严重程度相关[5]。研究显示：MuSK-Ab直接抑制蛋白功能干扰MuSK-LRP4复合体形成，破坏MuSK-CoIQ相互作用，进而影响AChR聚集等作用，但在人体具体机制尚不明确[2,3]。
有研究者证实，运动神经元和骨骼肌纤维之间高度特化突触的形成和维持主要是通过agrin-LRP4-MuSK-DOK7信号通路，其中MuSK起着至关重要作用，受体中酪氨酸磷酸化在调控突触结构功能机制尚不明确[7]。
少数研究表明，MMG与淋巴细胞反应过程相关，该类疾病患者中具有炎症表型的CD4+T细胞发生频率增加，B细胞产生白介素-10速率降低，限制人白细胞抗原（HLA)DQ5等位基因在抗原提呈中的作用[3,8,9]。在MMG患者中胸腺正常或少量胸腺滤泡增生和HLAⅡ型DQ5等位基因有相关性已在不同国家的人群中得到证实[3]。
2流行病学在MG患者中70%～80%检测到AChR,MMG相比于AChR抗体阳性的MG十分少见，占MG的5%～8%[2]。发病年龄范围广泛，病情多在30岁后达到高峰[3],MMG与AChR抗体阳性MG患者相比，在70岁以上的患者中罕见。
不同国家和不同种族的人群中MMG患病率有差异，其中女性占主导地位，亚洲人群患病率低于西方，*种人群较白种人群患病率低[10]。两项大样本研究证实，欧洲北部的发病率较南欧低（即表明希腊的发病率和流行率高于荷兰），
欧美人群中MMG占AChR抗体阴性MG的40%～50%[11]，南欧人群中的AChR抗体阴性MG中有70%可检测到MuSK-Ab阳性[2]；日本、韩国MMG约占AChR抗体阴性MG的27%[12]；我国MMG患病率较低，MuSK-Ab阳性率明显低于欧美人群检出率，中国台湾流行病学显示约3.8%AChR抗体阴性MG为MMG[12,13]。
近期一研究表示：MMG占MG患者的2.6%，其中80%为女性，以40岁左右女性多见，发病年龄早于或晚于AChR抗体阳性MG，南方地区湖北省的数据为2.3%，中国北方地区MMG患病率明显高于南方[14]。已证实了MMG具有HLAⅡ型DR14、DR16和DQ5等位基因的遗传易感性[3]。
3临床表现MMG通常急性发作，可在几周内迅速恶化。总结分析MMG患者可分为四种类型，
第一类型为眼肌无力，以上睑下垂和复视为主要症状，部分眼部症状（如对称斜视、垂直凝视、迅速转移复视等）在疾病的早期可被观察到，单纯眼肌无力症状多在发病2～3周内出现，但是眼肌无力症状波动性不显著。眼外肌病初受累的比例约96%，最常见为间歇性复视，且所有患者均进展为全身型[15]。有研究证实，眼外肌起病中66.7%的患者3个月内进展累及其他肌群，MMG早期进展为全身型风险[16]；
第二类型为快速进展型延髓肌无力，约80%的MMG患者累及延髓肌出现构音障碍、拒绝无力、吞咽困难和饮水呛咳等症状，眼肌也可受累但症状较轻，该类患者通常病情迅速恶化可导致呼吸肌无力、身肌肉无力直至肌肉萎缩，MMG发生肌无力危险风险很高[1,2,17]；
第三类型颈肩肌、延髓肌、呼吸肌等无力，但不累及眼肌，或者发生迟发性眼肌无力，四肢无力受累少见，轴性肌无力如颈伸肌明显受累肌颈部屈曲肌肉可轻微受累而表现为颈部下垂症状；
第四类型出现四肢无力症状[1,2,4,12,18]。随着病情及病程发展，面部肌肉和舌肌发生萎缩为MMG特征性临床表现，少数病例中可出现肩胛带肌、肢体和椎骨旁肌的肌肉萎缩，严重可导致脊柱侧弯[2,4]。肌电图检查可发现肌束颤动主要存在四肢或面部肌肉，肌肉活检可见肌肉萎缩和脂肪细胞替代增生等，这与AChR-Ab抗体阳性MG患者显著不同。部分临床和影像学研究试验均证实，长时间糖皮质激素治疗方案可改善面肌和延髓肌萎缩症状，但AChR-Ab抗体阳性MG患者效果不显著[2],MuSK-Ab的滴度与MG病情严重密切相关，对激素治疗效果好或/和血浆置换的患者，MuSK-Ab滴度明显下降[1]。
绝大多数MMG患者胸腺正常或少量胸腺滤泡增生改变，关于该病的胸腺切除术治疗案例少且无相关指南，且切除胸腺术后肌无力症状改善不明显和免疫抑制未见改善，提示可能对患者不利，但AChR-Ab抗体阳性MG患者胸腺切除术后临床结果或免疫抑制有限改善[2,19]。
4诊断与治疗MMG患者缺乏症状波动性，不典型的肌萎缩、吞咽困难、构音障碍和颈伸肌无力等的临床表现容易被误诊为肌萎缩侧索硬化症、眼咽肌营养不良和线粒体肌病等延髓相关疾病[1,2]。
诊断方法包括MuSK-Ab试验、新斯的明试验或龙腾喜试验、重复性神经刺激（repetitivenervestimulation,RNS）、单纤维肌电图（single-fiberelectromyography,SFEMG）和肌电图等神经电生理检查[2]。
MuSK-Ab的检测通常是AChR-Ab阴性患者或AChR-Ab阳性但对治疗没有反应的患者，如若MuSK-Ab阳性结果，临床证据支持MuSK-MG的诊断[1,2,3,12]。近年来有研究者指出，放射免疫试验阴性的MG通过基于MuSK细胞测定IgG特异性抗体提高检测水平[20]。
40%～75%的MMG患者新斯的明试验或龙腾喜试验阳性，该类试验对AChR抗体阳性MG的诊断具有97%～%的敏感性[21]。与AChR抗体阳性MG相比，在MMG的患者肢体远端肌肉上检查RNS敏感性较低，但检测近端肌肉，尤其是面部肌肉，诊断敏感性可达到75%～85%[21]。研究显示，MMG患者中RNS可出现类似于肌无力综合征（LambertEatonmyasthenicsyndrome,LEMS）高频和低频电位表现，推测可能因MMG患者潜在的突触前功能障碍有关[2,21,22]。肌电图监测三角肌、额肌和眼轮匝肌等最常见和最先累及的肌肉可见非特异性肌病改变，未受累的肌肉可见肌束颤动，通常神经电生理测试结果为阴性[2,3]。
总之，MMG诊断具有挑战性，MuSK-Ab检测有助于诊断临床表现不典型的MG，医务人员应进行系统精准诊断进而给予个体化治疗。
在MMG患者中乙酰胆碱酯酶抑制剂对症治疗效果不佳，往往仍依赖长期免疫抑制治疗。传统的免疫抑制剂（硫唑嘌呤、霉酚酸盐、他克莫司、甲氨蝶呤和环孢素等）在临床中治疗MMG难以确保症状的长期和完全控制作用，10%～15%的MMG患者为难治性或在免疫抑制剂减量后复发[2,21]。目前，3,4-二氨基吡啶（3,4-diaminopyridine,3,4-DAP）、麻*碱和沙丁胺醇在MMG患者证实有轻-中度疗效，在这些患者中，没有关于症状治疗对预防肌肉萎缩的可能效果的数据，需要进一步的研究来确定3,4-DAP和沙丁胺醇在本病的对症治疗中的有效性和安全性[23,24]；利妥昔单抗（Rituximab,RTX）一种嵌合抗CD20单克隆抗体，与未接受RTX治疗的患者相比，在给予RTX治疗后MMG症状存在显著持续改善，且体液循环中B调节细胞和MuSK-Ab滴度降低，猜测可能与RTX的应答时间延长与产生IgG4的短寿浆细胞的减少有关[25,26]，最新研究显示，当CD27阳性的记忆B细胞在0.05%以上的外周血单核细胞中重新聚集时RTX应重复使用，平均使用时间为7.5个月，且与疾病复发密切相关，在给予RTX治疗前，必须严格筛查感染指标是否正常，并给予积极的辅助治疗，特别是对长期免疫抑制的患者[3,27]；高剂量环磷酰胺对MMG和复发性MG患者有效，静脉注射免疫球蛋白疗效较其他类型MG疗效欠佳；人源化单克隆抗体可阻断补体激活途径对AChR抗体阳性MG发生治疗作用，但对MMG体内IgG4抗体不参与激活补体作用[3]。与其他由IgG4抗体介导的疾病相似，MMG患者对高剂量类固醇、血浆交换和RTX反应效果较好，仍需大样本临床研究进行明确[2,27]。但在临床上仍没有确切证据表明有一种药物或治疗方案能精准治疗和防治MMG复发，故在治疗中临床医生应实施个体化治疗。
综上，MMG是一种独特且通常较为严重的MG亚型，急性发作和典型延髓肌麻痹症状在短时间内迅速发展，其临床表现不典型和诊断手段缺乏精准性，国内外关于MMG的发病机制及治疗方面做了大量研究，但某些方面仍存在争议和探讨更有效的治疗措施，还需大量研究进一步深入探究，进而提高MMG诊断率、治疗水平和降低致残率。
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