TUhjnbcbe - 2021/8/14 18:24:00
Knowledgeispower.Getourfreenewsletter.知识就是力量，欢迎订阅“征战重症肌无力”。专科医生之间的专业学术交流。按语：年6月18日LancetNeurol发表了ADAPT研究的结果。目前已有多个FcRn配体或抑制剂尝试用于重症肌无力（MG）的治疗。由于MG症状具有波动性并可能快速加重，安慰剂对照试验的设计需要考虑很多问题。本研究获得了很好的疗效和安全性数据。在试验设计和实施方面有哪些特点有助于得到良好的数据？其结果在临床实践中的外部真实性如何？李海峰教授结合临床流行病学原理和重症肌无力的疾病特定，对本研究的设计和实施与获得结果的关系进行点评，并分析在使用该药物的治疗实践中哪些患者是其最佳适用者，在哪些患者还需要考虑其他潜在问题。研究背景重症肌无力（MG）主要通过抗体致病，有效去除抗体可使症状得到迅速改善，血浆置换和免疫吸附疗法已充分证实去除致病性抗体的治疗作用。新生儿Fc受体（FcRn）有助于IgG的再循环，使IgG的半衰期延长到不通过其再循环的其他免疫球蛋白（IgM或IgA）的4倍。细胞摄取IgG后，IgG的Fc片段在溶酶体内的酸性环境下与两个FcRn结合，使其免遭降解，循环到细胞外后在生理性pH环境中释放IgG。因此FcRn通过减少致病性抗体降解而有利于维持抗体所致疾病的症状。Efgartigimod（ARGX-）是人IgG1的Fc片段，是FcRn的天然配体，经过加工增强了与FcRn的亲和力并保持了其pH依赖性。其以更强的亲和力与IgG竞争结合FcRn，促进IgG降解。I和II期临床试验发现efgartigimod显著减少IgG各亚类的水平但不减少其他免疫球蛋白和白蛋白（白蛋白也通过FcRn再循环）的水平，使MG的症状和生活质量均改善。点评：快速减少致病性抗体的机制使其最适合以替代血浆置换或免疫吸附为治疗目的。血浆置换和免疫吸附也有用作患者长期治疗的尝试，但从本试验的设计来看，不仅希望获得快速起效的证据，也希望探索作为长期治疗的初步证据。研究内容试验设计：14个欧美国家和日本的56个专业和社区中心，III期随机双盲安慰剂对照试验。纳入标准：≥18岁的全身型患者，诊断依据神经肌肉传导试验异常病史、腾喜龙试验阳性或胆碱酯酶抑制剂有效。AChR抗体阳性或阴性者均纳入。MGFAII到IV型，MG-ADL≥5分（半数以上得分来自非眼外肌）。筛选和整个研究过程中至少一种治疗药物的剂量保持稳定（onastabledoseofatleastonetreatment），包括胆碱酯酶抑制剂、激素和非甾体类免疫抑制剂（NSIST）。点评：纳入患者的诊断依据神经肌肉接头受累的证据，不限定自身抗体。结合结果中患者的病程均较长，且严重程度偏高，可判定诊断具有可靠性。没有限定纳入患者是否合并胸腺瘤，也没有提供胸腺瘤（切除或未切除）的数据。MG-ADL共8个条目，两个涉及眼外肌，其他涉及非眼外肌，每个条目最大3分，总分最大24分。ADL5分并不算很高，纳入患者不难，从基线资料可以看到MGFAII和III型患者占大多数，且大多数ADL在9分+/-3分的范围。仅用胆碱酯酶抑制剂治疗者在efgartigimod组和安慰剂组分别为19%和8%。以上提示一些患者的症状较轻，至少大多数患者是稳定的。总的来说，纳入的不是加重期患者，也不是难治性的严重患者，而且是病程长的稳定性患者，评分波动性相对较小（病程短的患者波动性大，容易稀释治疗效应），容易获得两组间比较的显著性。对基础治疗无特定要求，但要求至少一种治疗药物的剂量稳定，注意不是全部治疗药物的剂量稳定，而且在结果中也没有具体讲治疗调整的实际情况。这个设定使试验的操作难度下降，有助于医生根据患者情况适当调整治疗，符合临床治疗实际。统计学部分明确增加激素使用和增加激素剂量者终止试验但继续随访，但其他药物调整及激素减量并不限制，只要满足至少一种药物剂量稳定的原则。医生预估到一段时间后可能加重时可以调整NSIST，最终减少了试验的退出率。随机分组：1:1活性药物或安慰剂，根据AChR-Ab阳性、是否服用NSIST和日本/欧美分层随机。流程：2周筛选期。随机后接受多个疗程添加治疗，每个疗程包括4次注射，每周一次。两个疗程之间至少间隔5周，即两个疗程的起始时间至少相隔8周。所有患者接受第1个疗程后，其余疗程根据患者的反应决定开始第2个和第3个疗程：1）仍然MG-ADL≥5分（半数以上得分来自非眼外肌）；2）无法保持与基线期相比有临床意义的改善（ADL≥2分）。完成试验者或试验结束时最后一个疗程尚未完成全部注射者可进入开放性延伸期。需要挽救治疗（免疫球蛋白或血浆置换）终止试验。点评：在达不到改善有效性或再次加重时开始再次给药疗程，还能稍微调整一下基础治疗药物，使患者的参与度增加，即使安慰剂组因为病情相对稳定，也是愿意继续下来的。由于该药物作用明显，实际上患者可以自己觉得出改善的，但患者分布在50多个中心很难遇见交流，无论医生还是患者很难轻易判断出在哪组，设置了这个标准，患者当然参与度好了。根据第一个疗程的改善和疗效维持情况，设定开始第2个疗程和第3个的起始时间，根据再次疗程的开始时间来评价疗效的维持，一举两得的设计！不过，这个时间间隔需要根据II期结果来预估啊，与II期实际上的维持时间相比设置过长的话适得其反。疗效指标：MG-ADL（有临床意义的改善为≥2分）、QMG（有临床意义的改善为≥3分）、MGC（有临床意义的改变为≥3分）、MG-QOL15r和EQ5D生活质量量表。最初8周每周评估一次，其后隔周一次。药理学指标：总IgG、IgG亚类（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）和自身抗体（RIA法检测AChR和ELISA法检测MuSK）。预后终点：一级终点：AChR-Ab阳性者中ADL有效者的比例，ADL有效的定义为W4（第一个疗程末次注射后1周）内出现有临床意义的ADL改善（减少≥2分）并连续维持≥4周。二级终点按照层级顺序分析其显著性：1）AChR-Ab阳性患者中QMG有效者（QMG有效的定义为减少≥3分，其他同ADL有效者）的比例；2）全部（AChR-Ab阳性或阴性）患者中在第一个疗程中ADL有效者的比例；3）AChR-Ab阳性患者有临床意义的ADL改善的总时间与试验总时长（天）的比例；4）AChR-Ab阳性患者从第28天起到失去有临床意义的改善的时间；5）AChR-Ab阳性患者第一个疗程中ADL快速达到有临床意义ADL改善者（2周内发生）的比例。三级终点是药效学和免疫原性。点评：近年来MG试验喜欢使用基于ADL的终点。需注意病程短的患者倾向于判断的更严重，且ADL通常是一段时间内（至少1周）大多数情况下的表现，但不同患者对波动性症状的观察侧重不同，这些主观因素需要注意，尤其是病程短、症状较轻的患者。本试验纳入的大多数患者确诊全身型MG的平均值在发病后9年左右（如果考虑眼肌型发展成全身型，病程更长），通常他们的症状和他们对疾病的适应均稳定，得到的数据比较可靠。此外，涉及不同肌群的条目数量不同可能使ADL和QMG的相关系数较低，因此也不能忽视QMG的评价（参考文献1）。首先