解读重症肌无力相关抗体
重症肌无力(myastheniagravis,MG)是一种以骨骼肌肌无力和疲劳为特征的自身免疫性疾病。该疾病主要由靶向神经肌肉接头（NMJ）成分的自身抗体介导，通过破坏NMJ突触后膜从而导致神经肌肉传递障碍，最终引起骨骼肌收缩无力。自身抗体在患者体内的存在与否，与疾病严重程度和病程进展相关，对MG疾病诊断分型、治疗及预后评估着重要的临床意义。
MG的抗体谱
致病抗体：AChR抗体，MuSK抗体，LRP4抗体和AChE抗体，前三个是诊断抗体，阳性提示MG的诊断；AchE抗体可存在其他自身免疫疾病，并非MG特异性抗体，单纯AchE抗体不能诊断MG。
严重程度抗体：titin抗体，RyR抗体，Kv1.4抗体。是提示病情严重的抗体，不是确诊的抗体，无致病抗体，单纯有病情严重程度抗体不能考虑诊断MG。
其他抗体：抗电压门控钙离子通道（VGCC）抗体抗突触蛋白抗体、抗HSP抗体
拿到MG血清抗体检测报告，首先看抗体阳性还是阴性，其次看滴度，再看检测方法。
AChR抗体
乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor，AChR）抗体是最早发现的MG相关抗体，也是最常见的MG抗体。
1）阳性情况：约50％～60％的OMG、85％～90％的GMG血清中可检测到抗AChR抗体。ACHR－Ab-MG全身型约85%，眼肌型约50%。
2）检测方法：放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitationassay，RIA）是AChR抗体的标准检测方法，可进行定量检测。ELISA法较RIA法敏感性低。
3）临床特点：依据发病年龄可分为早发型ＭＧ（early-onsetmyastheniagravis，EOMG）及晚发型ＭＧ（late-onsetmyastheniagravis，LOMG）。EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可获益，与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关；LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略高于女性，胸腺萎缩多见，少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。眼肌、咽喉肌、上肢肌重于下肢。
4）特异性：AChR在健康人群中为阴性，对MG的诊断特异性较高。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断，因为SLE、NMOSD和Lambert-Eaton综合征也偶有合并。
5）致病机制：
（1）结合抗体：AChR抗体主要属于IG1和IG3亚类，与AChR结合，激活补体，使突触后膜终板形态学改变；
（2）调节抗体：使相邻AChR发生交联，加速AChR降解；
（3）阻断抗体：阻断AChR中乙酰胆碱Ach的结合位点。
我们只能检测到阻断抗体，不能检测到结合抗体和调节抗体，所以抗体滴度与病情严重程度之间没有绝对相关性。
6）AChR抗体滴度的意义：尽管MG疾病严重程度和抗AChR抗体滴度之间并无绝对相关性，个体间比较没有意义，但密切监测抗AChR抗体滴度仍可用于患病个体的疾病进展评估，就是说看同一个MG患者的AChR抗体滴度变化趋势是有意义，增加预示MG病情恶化，而保持稳定或减少则提示病情趋于稳定。
7）治疗：ACHR－Ab-MG对各种治疗敏感。早发型胸腺切除可获益。
MuSK抗体
肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specificreceptortyrosinekinase，MuSK）抗体：
1）阳性情况：大约在１％～４％的ＭＧ患者血清中可检测到MuSK抗体，与ACHR抗体（IgG1和IgG3）不同，绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与ACHR－IgG极少同时出现。在10％～20％的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到抗MuSK抗体。MuSK－ＭＧ与HLA－DQ5相关。
2）检测方法：标准检测方法为RIA或ELISA。
3）临床特点：多见于全身型，也可见于眼肌型。
（1）MuSK抗体阳性MG任何年龄都可发病，多见于成年人,发病高峰30多岁，70岁以上和儿童少见，女性多见。
（2）临床上比其他MG亚型更严重，可能因为，AChR抗体需要与补体结合,再结合抗原方能致病，而MuSK抗体直接与抗原本身结合,不需要补体参与就能导致症状发生。
（3）MuSK－ＭＧ受累肌群较局限，表现为中轴肌为主，以球部、颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌、四肢肌，亚急性起病，40%以上以球部肌肉无力为首发症状，伴面肌和舌肌无力，常累及颈肌和呼吸肌，容易发生肌无力危象。1/3表现为眼睑下垂和复视，四肢无力少见，症状波动不明显（因为Ach持续去极化），可合并肌肉萎缩（可能是肌源性损害和线粒体功能障碍）。AChR抗体阳性的MG肢体无力较MuSK抗体阳性MG多见。
（4）AChR抗体和MuSK抗体，双抗体阳性MG患者多提示更广泛的肌群受累和更严重的临床症状。有研究发现,在双抗体阳性MG患者中,MuSK抗体滴度高于AChR抗体滴度。
（5）一般无胸腺增生或胸腺瘤，因此胸腺切除效果欠佳。
（6）新斯的明试验阳性率低
（7）低频重复电刺激或单纤维肌电图阳性率较低
（8）MuSK-Ab滴度与病情严重程度相关，少数合并AChR抗体阳性。15%合并其他自身免疫性疾病，可合并IgG4相关性疾病
（9）常表现为难治性MG
（10）常规溴吡斯的明无效
（11）因为舌肌萎缩，症状无波动，新斯的明试验阴性，因此要与运动神经元病鉴别。
4）致病机制：
（1）MuSK是选择性表达于骨骼肌的跨膜多肽，NMJ发育必需的成分。功能是促使AChR在突触后膜聚集（AChR5个亚基聚在一起才能发挥作用），将乙酰胆碱酯酶锚定在突触间隙。
（2）MuSK抗体的抗原位点MuSK胞外段，主要为IgG4亚类
（3）MuSK抗体减少AChR的突触后聚集
（4）使突触间隙的AChE缺乏，造成Ach堆积，持续产生终板电位，导致终板肌病或终板受体敏感性下降。
5）MuSK抗体滴度的意义：MuSK抗体阳性患者其临床严重程度与抗体滴度呈正相关，并且抗体随时间的浓度改变可以反映出疾病的活度。
6）治疗：不推荐胸腺切除术，不太推荐AChE抑制剂和IVIG，推荐利妥昔单抗、血浆置换。
LRP4抗体
抗低密度脂蛋白受体相关蛋白４（lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein4，LRP4）抗体：
1）阳性情况：在１％～５％的ＭＧ以及多见于ACHR、MuSK抗体均阴性ＭＧ者，ACHR、MuSK抗体均阴性ＭＧ者中７％～33％的可检测出LRP4抗体。主要集中在没有MuSK抗体和AChR抗体的病人，提示LRP4-MG是一种独特的疾病。
2）临床特点：LRP4－ＭＧ的临床特点尚不完全明确，有研究表明该亚组患者临床症状较轻，女性多见，眼肌型或轻度全身型，很少出现肌无力危象；也有研究发现，LRP4抗体阳性患者均为ＧＭＧ，表现为严重的肢带肌无力和／或进行性延髓麻痹。
3）致病机制：与LRP4结合，破坏Aagrin-LRP4-MuSK通路，影响AChR聚合（5个亚基不聚在一起不能发挥作用）
4）治疗：目前研究尚未发现LRP4－ＭＧ伴有胸腺异常。不推荐胸腺切除。
AChE抗体
乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抗体：
1）阳性情况：可存在其他自身免疫疾病，并非MG特异性抗体。单纯AchE抗体不能诊断MG，要合并AChR抗体，MuSK抗体，LRP4抗体。
2)临床特点：AchE抗体主要出现在眼肌型或轻型MG患者中,对溴吡斯的明治疗反应差。
3)致病机制：AChE存在于神经肌肉接头，快速水解Ach终止神经突触兴奋传递。AChE抗体突触部位的AChE结合,造成AChE失活,阻碍AChE水解,Ach过量，持续作用于突触后膜,使突触后膜处于去极化状态不能恢复,从而影响下一次的神经活动的传递。
titin抗体
抗肌联蛋白（titin）抗体
1）阳性情况：20-30%的AChR抗体阳性病人中检测出来，是胸腺瘤标记物，可见于70-90%合并胸腺瘤的MG病人
2）检测方法：titin抗体通常采用ELISA法检测
3）临床特点：主要集中在伴有胸腺瘤或者晚发的MG患者，titin抗体阳性应高度警惕伴发胸腺瘤的可能，病情较严重。
4）致病机制：Titin存在于骨骼肌的丝状蛋白，其生理作用为稳定肌纤维，为肌节提供弹性。抗体阳性影响肌肉的正常收缩，提示更为严重的MG形式
5）治疗：需要免疫抑制治疗。
RyR抗体
1）阳性情况：多见于有胸腺瘤的患者，伴胸腺瘤的AChR抗体阳性病人中检出率为70%，晚发型MG中RyR抗体滴度略高于早发型MG，在晚发AChR抗体阳性病人中检出率为14%。
2）检测方法：可采用免疫印迹法或ELISA法检测
3）临床特点：RyR抗体与胸腺瘤具有更高的相关性，多以中轴肌为主，球部肌肉、呼吸肌和颈部肌肉受累为首发症状，临床症状更严重。
4）致病机制：RyR抗体抑制RyR通道（跨膜钙离子通道）的开放和钙离子的释放提示严重级别的MG。
5）治疗：需要免疫抑制治疗。
KV1.4抗体
1）阳性情况：检出率10-20%
2）临床特点：KV1.4抗体MG患者临床症状最严重，多累及球部肌肉，容易发生危象，伴发胸腺瘤比例高，患者多合并心肌炎和心律失常，因此要警惕心肌受累。
3）致病机制：MG病人骨骼肌细胞中针对电压门控K+通道的a亚型的抗体，似乎在心肌细胞有交叉反应。
其他抗体
抗突触蛋白抗体、抗HSP抗体、抗电压门控钙离子通道（VGCC）抗体等抗体陆续被发现参与MG发病。
MG的亚组分类
ＭＧ临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义。
1、眼肌型MG（ocularMG，OMG）：MGFAⅠ型，可发生于任何年龄阶段。我国儿童及及青少年ＭＧ（juvenilemyastheniagravis，JMG）以眼肌型为主，很少向全身型转化。成人发病的OMG，在眼肌症状出现２年内容易向全身型转化，亚裔人群２年自然转化率为２３％～３１％，低于西方人群（５０％～８０％）；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（RNS）结果、ACHR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化，部分儿童及青少年ＯＭＧ可能会自行缓解。
2、ACHR－全身型ＭＧ（generalizedMG，GMG）：该类患者血清ACHR抗体阳性，无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤。
3、MuSK-ＭＧ：
4、LRP4－ＭＧ：
5、抗体阴性ＭＧ：极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括ACHR、MuSK及LRP4抗体，称为抗体阴性ＭＧ。临床症状较轻。
6、胸腺瘤相关MG：约占ＭＧ患者的10％～15％，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关ＭＧ可检测ACHR抗体，除此之外，多合并连接素（Titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗。
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