ICIs如何发挥作用
PD-1和CTLA-4是位于T细胞表面的抑制型免疫检查点，例如PD-1与其配体（PD-L1）结合，可以阻止或抑制T细胞活化、细胞因子的产生、细胞*性功能以及T细胞的存活。而肿瘤细胞可异常表达PD-L1，阻止T细胞将其清除，从而逃过宿主免疫系统的监视。因此ICIs与这些免疫检查点结合后，可防止T细胞的激活被阻碍，达到促使T细胞清理肿瘤细胞的作用。ICIs的免疫相关不良反应
然而T细胞的激活也有可能使宿主遭受自身免疫性不良反应（irAEs），皮肤、胃肠道、肝脏是比较多见的受害器官。然而越来越多的神经系统免疫相关不良反应（nAEs）也逐渐被认识到，其发生率相对较低，仅占所有免疫相关性不良反应的3%。由于其可表现为全身症状如乏力疲劳等，与肿瘤疾病本身症状可混淆而难以诊断，并且尽管少见但可有严重后果，因此医务人员也应对nAEs有所认识并尽快采取措施。常见免疫检查点抑制剂免疫相关神经系统不良反应
目前有关nAEs的证据有限，大多是临床试验中简短的安全性报告和一些个案报道，其发生时间从用药几天到几个月不等，大多数发生在使用的前4个月内，较常见的症状是头痛、脑炎、肌炎和重症肌无力，一些病人同时存在多种神经系统或其他系统免疫相关性不良反应，例如发生重症肌无力者中有30%同时患有肌炎，有25%同时患有心肌炎。下面就几个相对较多见的nAEs类型分别作简短介绍。1脑炎
发病率：发生率约为0.1-0.2%，平均年龄为58.6岁（20-83岁）。
发病时间：单独使用ICIs时，通常在用药后12周发病，合并其他药物时则为13周。
临床表现：常表现为癫痫、共济失调、发作性意识模糊、行为异常、意识改变。头颅MRI可显示为不同区域的T2信号增强，比如齿状核、边缘结构、右额叶、左枕叶，也可见硬膜强化和脑膜强化，也有些病人MRI并无异常。在所有的病例报告中脑脊液分析皆有异常，往往是白细胞计数增加、淋巴细胞增多，而细胞病理学正常。
治疗：ICIs导致的脑炎是一个排他性诊断，因此需要和肿瘤脑转移、感染、副肿瘤以及代谢性疾病仔细鉴别。当诊断为ICIs导致的脑炎后，需立即停用相关药物，并给予糖皮质激素类药物治疗。由于nAEs进展迅速，延迟糖皮质激素治疗常导致死亡。2重症肌无力
发病率：大约为0.1-0.2%
发病时间：一般在用药后2-6周内，发病平均年龄为70岁左右，合并使用PD-1抑制剂更易发生该症。
临床表现：病人常表现为波动性的肌肉无力，包括球麻痹、眼肌无力，甚至呼吸肌无力，有时则表现为轴向和近端肢体无力或合并严重呼吸困难。值得注意的是，重症肌无力患者在接受3Hz的重复低频神经刺激后，复合肌肉动作电位可能降低也可能无显著变化，只有大约一半的经评估患者在单纤维电神经肌造影(ENMG)中能检测到增强的抖动，因此电生理检测的敏感度可能不高。而约70%患者可被检测到乙酰胆碱受体抗体（AChR）阳性，还有一些患者则有轻度至重度的血清肌酸激酶（CK）的升高。重症肌无力和肌炎同时发生是病人发生肌无力危象并需进入监护室治疗的危险因素。3肌炎
ICIs的治疗中，肌炎是最常见的神经系统免疫相关不良反应之一，主要发生于使用PD-1抑制剂的病人，平均年龄70岁，老年男性比老年女性多见。
发病时间：一般在启用ICIs的60天内，合并使用伊匹木单抗或纳武利尤单抗则可能更快发生。
临床表现：与炎症性副肿瘤肌病不同，而可能与重症肌无力类似。大多数病人起初在颈部、背部、四肢近端感到肌痛，然后发展为肌肉无力，典型的部位是对称的近端四肢无力，包括骨盆带和肩胛带，轴向肌无力常见颈伸肌无力和头下垂，另外还有眼睑下垂、面瘫以及延髓麻痹。与其他免疫相关性不良反应类似，病人可有发热症状，但一般没有皮肤损害。严重症状或使用ICIs组合的病人CK值可能大幅升高，不过也有肌肉活检确诊肌炎的病人CK值显示正常。有时可见转氨酶和肌钙蛋白升高，但是AChR和副肿瘤抗体一般为阴性。电生理检查同样敏感性不高。肌肉活检能够观察到因炎性浸润肌肉纤维坏死的不同程度，这可能具有显著的局灶性特征，因此选择活检部位很重要，要仔细根据临床表现、MRI和ENMG结果，尽量避免非特异性和假阴性结果。
治疗：大多数病例显示对糖皮质激素或添加免疫调节治疗反应良好。4下垂体炎
发病率：对于CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗导致的下垂体炎发病率大约为0-17%，而tremelimumab则为0.4-5%。其他ICIs则相对较少，例如纳武力单抗或帕博利珠单抗都少于1%。发病时间：伊匹木单抗导致的下垂体炎发生时间中位数在各个研究中不太一致，一般来说在8.5-13周，但是最早的为6周，最晚的达24周。合用CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂，辅助治疗的应用以及较高的剂量似乎是下垂体炎发生的危险因素。临床表现：症状丰富多样，包括但不限于头痛、虚弱、疲乏和体重减轻，而视力障碍和多尿烦渴却很少发生。病人往往有垂体前叶激素水平异常，促甲状腺激素水平、促肾上腺皮质激素水平和促性腺激素水平降低，促甲状腺激素水平的降低（通常80%或更多）可预示伊匹木单抗导致的下垂体炎进展。另外，若有甲状腺症状，并伴随游离甲状腺素fT4的水平升高的病人，则可能预示了他内分泌系统的免疫相关性不良反应的发生。5吉兰巴雷综合症
PD-1抑制剂治疗的病人中约有0.2-0.3%发生吉兰巴雷综合症，发生时间可在使用2剂PD-1抑制剂后，也可在使用18剂后。临床表现与普通吉兰巴雷综合征大致类似，例如电生理异常和脑脊液蛋白升高。尽管有报道发现脑脊液中细胞数有轻微增加，但不足以作为鉴别的依据。另外有报道发现一个病例的抗神经节苷脂抗体为阳性，不过这是罕见的发现。潘托拉唑药师的话：
还有其他报道发现ICIs可能导致无菌性脑膜炎、周围神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、颅神经麻痹等病例，但数量极少。目前很多nAEs的真正发生率、危险因素、诊断、治疗和预后等都处于不明确状态，但是一旦出现，如果治疗不及时，可能危及生命，应当做好早期的识别、评估、治疗、观察的工作。
主要参考文献：
1.Zhao,Z.,etal.,Neurotoxicitiesassociatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy.CurrNeuropharmacol,.
2.史佳宇等,免疫检查点抑制剂相关神经系统不良反应的临床诊治建议.中国肺癌杂志,.22(10):第-页.
-----------------tobecontinued-------------------作者潘托拉唑
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海宝药师
编辑陈默封面图片来源于