4月17日，美国FDA批准了纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物，用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部和食管癌患者，且无论PD-L1表达状态。这一获批是基于全球III期临床研究CheckMate-的总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）的双优效结果。不久前亮相在AACR的CheckMate-研究的中国亚组数据也呈现阳性结果。
当研究数据回归临床实践，为分享肿瘤免疫治疗最新进展，推进规范化的诊疗，探讨国内晚期胃癌临床实践现状。特邀华中科技大学同医院邹燕梅教授、医院张维红教授进行专访。下文整理了两位教授对于晚期胃癌免疫治疗的观点与展望，希望给到读者以思考。
邹燕梅教授副教授，副主任医师，硕士生导师华中科技大学同医院消化系统肿瘤科美国梅奥医学中心Hormel研究所访问学者中国抗癌协会临床化疗专业委员会青委世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会理事湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专委会常委湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会常委湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会委员主持国家自然科学基金、湖北省自然科学基金
张维红肿瘤学博士医院生物治疗科天津市抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员中国医药生物技术协会临床应用专业委员会委员天津市抗癌协会靶向治疗专业委员会委员美国Danna-FarberCancerInstitute及MoffittCancerCenter访问学者
晚期胃癌免疫治疗的优势人群
邹燕梅教授：对于晚期胃癌的免疫治疗，目前已经有很多高质量的临床研究，比如Checkmate、ATTRACTION04等。实际上，在胃癌的一线治疗中，化疗联合免疫方案会比单纯化疗带来有效率以及PFS和OS的提升。在后线治疗中，基于ATTRACTION02研究结果，可以看到免疫治疗为晚期胃癌里带来明显的生存获益。
对于优势人群的选择也一直在探索之中。目前，我认为需要首先确认患者的微卫星状态，微卫星不稳定依然是免疫治疗优势人群的特征。其次，针对胃癌还可以检测EB病*阳性情况，在韩国的小样本研究中，观察到EB病*阳性人群使用免疫治疗取得了不错的疗效。第三，可以评估PD-L1的CPS评分，Checkmate研究显示CPS评分≥5分的患者可能更具有免疫治疗的优势。第四，HER2阳性人群也可能在免疫治疗中获得更好的疗效。未来有待探索更多其它的指标，比如说TMB等；筛选胃癌免疫治疗的优势人群，就是按照权重对这些可能的指标进行相应的明确。
张维红教授：在传统化疗时代，晚期胃癌患者的生存期相对较短。进入免疫治疗时代后，晚期胃癌患者实现了长期生存获益的可能，但免疫治疗需要进行优势人群筛选，以确定能够从免疫治疗中获益的患者。
目前的临床实验证实，二线治疗之后进展的晚期胃癌患者中，体力状况评分在0到1的这部分患者是免疫治疗的优势人群。另外，肿瘤生长相对较慢、没有合并心脏病或者糖尿病等其它慢性基础疾病的晚期胃癌患者，也是免疫治疗的优势人群。
参考其它恶性肿瘤中免疫治疗优势人群的筛选方法，比如PD-L1高表达或TMB高水平的患者可能在免疫治疗后得到生存获益。但是在晚期胃癌的临床研究显示，后线免疫治疗的疗效不依赖于PD-L1的表达情况，不管是PD-L1≥1%的患者还是PD-L1＜1%的患者，都能从纳武利尤单抗治疗中达到生存获益。但是TMB以及其它一些生物标志物仍有待进一步深入研究。
鉴于免疫治疗的地位前移，目前肿瘤的一线以及辅助、新辅助治疗都将免疫治疗方案纳入临床实验，也都取得了不错的效果。因此，晚期胃癌可能会在新辅助免疫治疗阶段就进行相应的免疫治疗优势人群筛选。
总而言之，晚期胃癌二线及二线之后的治疗中，体力状况评分较好、肿瘤进展相对较慢、转移灶较少的这部分患者可能会是免疫治疗的优势人群。
晚期胃癌免疫治疗的时机以及免疫治疗方案的选择
邹燕梅教授：对于免疫治疗的时机选择，现在指南的推荐以及临床研究的数据显示，三线是标准的治疗选择。在一线治疗中，联合化疗方案对于CPS评分≥5的患者来说也是标准的选择。
我认为鉴于胃癌患者的营养状况、体力状况会随着后续病情进展而恶化，免疫治疗还是宜尽可能早用，最好不要等到三线再使用。如果前线没有接受过免疫治疗或者没有其它的治疗选择，可以考虑三线免疫治疗。如果是初治的胃癌患者，可以在一线的时候就考虑使用。
免疫治疗方案的选择上，首先需要考虑选择什么样的药物，按照目前的临床研究以及指南的建议，纳武利尤单抗的支持数据是最多的，是推荐优选。至于免疫治疗的联合方案，我建议使用纳武利尤单抗和奥沙利铂氟尿嘧啶联合的方案，可能获得更好的疗效。另外还需考虑药物之间的不良反应。目前的数据表明，纳武利尤单抗的不良反应在所有的PD-1药物中也是相对偏低的。
张维红教授：晚期胃癌免疫治疗的介入时机很重要。基于ATTRACTION02研究显示二线以上的晚期胃癌也能够从免疫治疗中得到明确的生存获益，并且基于这样的临床实验结果，CSCO指南以及日本的指南都推荐在二线以上的晚期胃癌中将免疫单药治疗作为首选方案。但是，免疫治疗通常还是对于ECOG评分越好、免疫功能越好的患者疗效更好，所以目前还是建议晚期胃癌免疫治疗的应用越早越好。年的NCCN也基于这些临床研究，对晚期胃癌免疫治疗地位前移的推荐应用进行了更新。
基于患者可及性的考虑，目前中国的PD-1价格比以前有大幅度的下降，晚期胃癌一线应用的患者会越来越多，因此会有更多的患者能够获得长期生存的可能。
至于免疫治疗方案的选择，如果是晚期胃癌一线治疗，推荐的是免疫联合化疗，而在后线治疗中则建议患者体力状况比较好的情况下考虑应用免疫联合靶向治疗。如果是患者的评分相对比较差，可以应用免疫单药治疗。
在晚期胃癌免疫治疗的探索中，不同免疫药物之间的差异
邹燕梅教授：胃癌免疫治疗临床研究的探索思路，是在后线看到初步疗效以后逐渐往前线推的过程。后线的Keynote，推到二线的Keynote以及一线的Keynote。总的来说，胃癌pembrozulimab的数据目前都不是特别好。而纳武利尤单抗在胃癌的临床研究也是延续了这样一个从后线往前线推的思路。三线ATTRACTION02研究，三年的随访数据肯定了纳武利尤单抗在胃癌中的疗效，推到一线的Checkmate研究时，选择了PD-L1的CPS评分≥5分的人群，生存获益与有效率都很可观。所以纳武利尤单抗在胃癌一线治疗的效果是非常明确的。
但是，由于胃癌的异质性非常强，年的TCGA数据库将胃癌分为四个亚型：EBV病*阳性、MSI型、基因组稳定型和染色体不稳定型。根据不同的分型，免疫治疗的差异是非常大的。未来免疫治疗相关临床研究是否要根据不同的分型来设计也有待探索。
不同的免疫药物肯定是存在差异的，本身分子结构的差异会导致IC50、EC50的不同，药代动力学、跟PD-1结合的位点、结合的面积以及半衰期、药物的组织分布都需要区分差异。临床上选择免疫治疗还是要选择有合适的适应证。
张维红教授：晚期胃癌免疫治疗的相关研究经历是比较曲折的，很多临床实验宣告失败。这也证明了晚期胃癌治疗的复杂性，相应的分子机制以及免疫微环境都值得进一步探索。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在胃癌的二线临床研究结果都不尽如人意，目前Checkmate研究结果的公布为晚期胃癌一线免疫联合化疗提供了强有力的证据。未来胃癌的分子分型也会对免疫治疗有着指导意义，比如患者MSI-H的情况，有无EB病*感染，以及是否为基因稳定型等等，这也是肿瘤精准治疗的需求。随着临床研究的进一步推进和基因检测技术水平的的公布，可能会给临床医生提供更多的参考依据。
不同PD-1药物都有其独特的表位特征，基于其结构的不同会导致药物在不同组织中血药浓度不同，这也会导致其对不同器官的疗效差异。Checkmate临床研究证实，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗组，在CPS≥5%的胃癌患者中，将中位OS从11.1个月提高到14.4个月，中位PFS从6.0个月到7.1个月，ORR率从48%提升到68%，效果喜人。目前在晚期胃癌领域，Checkmate研究结果较好。
基于不同PD-1针对不同器官的疗效不同，未来仍需要进一步临床研究证实。免疫治疗在晚期胃癌中肯定有非常好的应用前景，但不同免疫药物之间的疗效差异的不容忽视。
持续监测免疫不良反应，早期发现、及时控制
邹燕梅教授：免疫治疗的不良事件是一定要重视的，医务工作者一定要学习免疫治疗的不良事件，以便于进行早期的识别与干预，避免出现严重的不良反应。
我认为免疫的不良事件一定要按照指南的建议，做好五大支柱：预防、评估、检测、治疗和监测。在临床实践工作中，只要是涉及到免疫治疗，都要将患者的心、肺、肝、肾等全身系统进行充分评估，排除不适合免疫治疗的人群。
总体来说，免疫治疗一定要在适应证范围内使用。其次，要慎用免疫治疗，密切