自年美国食品与药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤以来，数种免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）已被批准用于临床，适应证亦扩大至肺癌、结直肠癌、肝癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤等10余个瘤种，给肿瘤患者的治疗带来新的曙光。
目前的免疫检查点抑制剂主要包括抗CTLA-1单抗（伊匹单抗、替西利姆单抗）、抗PD-1单抗（帕博丽珠单抗、纳武单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗）及抗PD-L1单抗（阿特珠单抗、度伐单抗、阿维单抗）。
根据年欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，ICIs在泌尿外科的应用涉及三大肿瘤，即尿路上皮癌、肾细胞癌和前列腺癌。在尿路上皮癌中，ICIs被推荐用于铂类化疗后的维持治疗、化疗失败后的二线治疗及不适合化疗患者的一线治疗。在转移性肾透明细胞癌中，ICIs联合阿昔替尼/乐伐替尼/卡博替尼被推荐为一线治疗方案，抗CTLA-4（伊匹单抗）联合抗PD-1（纳武单抗）亦被强烈推荐为IMDC中高危患者的一线方案。
而在前列腺癌治疗方面，帕博丽珠单抗被批准用于错配修复（mismatchrepair，MMR）缺陷或高危卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）的肿瘤,其中就包括部分前列腺癌，在其他前列腺癌患者中的疗效则处于探索阶段。在一项涉及例患者的II期临床试验中，帕博丽珠单抗被证实可取得4%的客观缓解率，且作用效果持久，对内分泌治疗及化疗失败的前列腺癌患者或是一种新的选择。
随着ICIs在临床的广泛使用及严重不良反应案例的出现，全面系统地了解其免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents，irAEs）显得愈发重要。与化疗不良反应相比，irAEs具有一定的滞后性，可发生于免疫治疗结束后数月甚至数年，且持续时间更长。常累及的部位包括皮肤、消化系统、内分泌系统、肺及骨骼/肌肉系统，较少累及的部位则包括心血管系统、血液系统、肾脏、神经系统及眼。
多数irAEs呈轻、中度，但严重的及危及生命的irAEs亦见报道，如严重的结肠炎、肺炎、脑炎、中*性表皮松解坏死、心肌炎、自身免疫性1型糖尿病合并酮症酸中*等，治疗相关死亡率可达2%。
皮肤irAEs
最常见，见于30％～40%的应用抗PD-1/PD-L1患者及50%的应用伊匹单抗的患者，临床表现以斑丘疹、瘙痒常见，其他如反应性毛细血管增生症（CCEP）、苔藓样/湿疹样/大疱性皮炎和银屑病、白癜风、毛发色素沉着亦见报道。多数于治疗后数天至数周出现，也可数月后出现。多数皮肤irAEs是低危、可控的，亦可见危及生命的不良反应，如Steven-Johnson综合征（SJS）、中*性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（Sweet综合征）。
消化系统irAEs
主要包括结肠炎及肝炎。结肠炎多发生于3疗程之后，以腹泻为主要症状，可合并腹痛、血便、粘液便及发热，严重时危及生命。诊断需与感染性肠炎（艰难梭菌、CMV感染）、缺血性肠炎、放射性肠炎、药物性肠炎（NSAIDs）等疾病相鉴别，CT可表现为肠系膜血管肿胀或节段性结肠壁增厚，多发生于降结肠段。
结肠镜检查最为准确，但部分病例内镜下可无异常表现，所以应常规行黏膜活检，进一步的免疫组化染色则对排除CMV感染具有重要意义。肝炎多发生于治疗6～14周后，多无症状，少部分患者有发热、乏力、纳差、*疸，伴转氨酶、胆红素升高。
诊断应注意鉴别其他原因（病*感染、酒精肝、药物性肝损害、肿瘤转移、胆石症、血栓等）引起的肝功能异常，影像学检查可见肝大、水肿，肝穿刺仅适用于部分复杂病例，不作为常规。亦有ICIs引起急性胰腺炎的报道，但非常罕见，临床表现多为无症状性脂肪酶、淀粉酶升高。
内分泌系统irAEs
主要包括垂体炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退。垂体炎多发生于用药后数周至数月，可引起中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能减退、中枢性性腺功能减退，症状以头痛、乏力最常见，检查可见低TSH、ACTH、FSH/LH、T3/T4、皮质醇、睾酮/雌激素及垂体MR异常。
诊断标准为：
≥1项垂体激素不足（至少存在TSH、ACTH中的一项）+垂体MR异常；
或≥2中垂体激素不足，并有头痛等症状。
甲状腺功能亢进临床表现主要包括心悸、畏热、震颤、焦虑、腹泻、体重减轻及高T3/T4、低TSH，甲状腺功能减退的表现则主要包括乏力、脱发、畏寒、体重增加、便秘、抑郁及低T3/T4、高TSH。罕见的1型糖尿病、原发性肾上腺功能减退、高钙血症及甲状旁腺功能减退等不良反应亦见报道，其中糖尿病的诊断可参考相应指南，肾上腺功能减退者需警惕肾上腺危象。
肺irAEs
发生率＜5%，是最常见的ICI相关死亡因素之一。可无临床症状，亦可表现为呼吸困难、咳嗽、喘息、胸痛、运动耐力下降、疲劳等。影像学表现可为隐源性机化性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、过敏性肺炎，需与普通肺炎、肿瘤进展、弥漫性肺泡出血等疾病相鉴别。
骨骼/肌肉系统irAEs
以多发性关节炎最常见，可表现为关节疼痛、肿胀及晨僵，严重者可致关节永久性损害。其他包括多发性肌炎、血管炎（巨细胞性动脉炎、多发性肌痛症）、系统性红斑狼疮、结节病、硬皮病等。
心血管系统irAEs
发生率＜1%，多发生于治疗后数月内，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损等。临床表现无特异性，包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、下肢水肿、心悸、心律不齐、传导阻滞、急性心衰及晕厥、乏力、虚弱等。
血液系统irAEs
包括溶血性贫血、红系再生障碍、中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓增生异常、A型血友病等。
肾脏irAEs
包括狼疮性肾炎、肉芽肿性肾炎、急性肾衰等，常无症状，亦可见少尿、血尿、外周水肿、厌食等。
神经系统irAEs
包括重症肌无力、格林-巴利综合征、周围神经病、无菌性脑膜炎、脑炎、横贯性脊髓炎等，症状多为轻度且无特异性（如头痛）。
眼irAEs
主要是葡萄膜炎（以前葡萄膜炎多见），发生率＜1%。其他包括巩膜外层炎、眼睑炎、眼眶炎、视神经水肿、溃疡性角膜炎、视网膜脱离等。患者出现视物模糊、畏光、眼睛发红、视野改变、盲点、眼干、眼痛等情况时需警惕。
输液反应
PD-1抑制剂相关输液反应发生率约为10%，包括发热、寒战、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸闷、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息、心动过速、过敏等，多数轻微、发生在首次输注期间。
用药前评估
对于拟行ICIs治疗的患者，用药前需充分评估，包括：
1）常规筛查：①病史：自身免疫性疾病、传染性疾病、内分泌疾病、器官特异性疾病等病史；肠道习惯（肠蠕动、大便次数及性状等）；②血液学检查：血常规、生化、TSH、HbA1c、游离T4、总CK、传染病筛查（HBV、HCV、结核、HIV、CMV）、血脂；③皮肤学检查：全面皮肤、黏膜检查，注意现有病变的范围及类型；④肺脏检查：血氧饱和度；⑤心脏检查：ECG、肌钙蛋白；
2）对已存在器官疾病或器官特异性*性风险的患者的额外检查：①内分泌检查：8am皮质醇、8amACTH；②心脏检查：BNP；③肺脏检查：肺功能检查（PFTs）、6分钟功能试验（6MWT）。
用药后监测
用药后应密切监测，目前认为至少监测至ICIs治疗结束后1年，具体监测项目如下。
irAEs的处理
主要根据不良反应分级来决定是否暂停/永久停用ICIs及是否使用糖皮质激素及免疫抑制剂。一般来说，1～2级的不良反应选择口服糖皮质激素，但一些特定器官（心脏、肺、肝脏和神经系统）的不良反应因来势凶险，需首选高剂量静脉输注糖皮质激素。
糖皮质激素治疗无效的考虑使用免疫抑制剂，包括TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗）、吗替麦考酚酯、他克莫司、抗胸腺细胞球蛋白等。甲状腺功能减退和其他内分泌系统不良反应（如肾上腺功能减退、糖尿病），不需要使用糖皮质激素，而推荐激素替代治疗。
总结
ICIs在泌尿系肿瘤的治疗中具有举足轻重的地位，其不良反应应引起高度重视，尤其需要早期识别进展迅速、危及生命的不良反应，尽早处理，必要时邀请相关科室紧急会诊以协助诊治。
投稿戳我作者：杨祥伟（医院）
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