抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（anti-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolipropionicacidreceptor，AMPAR）脑炎是一种抗神经元细胞表面抗原的自身免疫性脑炎，临床罕见，约70%合并肿瘤（肺癌、乳腺癌及胸腺瘤等），50%合并自身免疫性疾病。胸腺瘤是常见的前纵隔肿瘤，常合并副肿瘤性自身免疫性疾病，以副肿瘤性自身免疫性脑炎最具代表。近年来，胸腺瘤相关性副肿瘤性脑炎（thymoma-associatedparaneoplasticencephalitis，TAPE）被人们逐渐认识，然胸腺瘤合并抗AMPAR脑炎的案例在国内外报道较少。现将医院诊治的1例B2型胸腺瘤合并抗AMPAR脑炎病例进行报道。
临床资料
患者男性，56岁，因“进行性头昏伴吞咽困难1周”于年3月23日入住医院神经内科。患者无明显诱因出现头昏伴吞咽困难，呈进行性加重。入院予以对症治疗症状改善不明显。年5月18日因“进行性吞咽困难2个月余”医院，门诊行胸部CT检查结果提示：前上纵隔占位性病变，考虑胸腺瘤可能性大（未见外院影像学片子），未作特殊治疗。年5月22日就诊于医院胸心外科，诊断为B2型胸腺瘤伴重症肌无力，予以手术治疗，术后病理诊断结果证实为前纵隔B2型胸腺瘤（图1）。年6月28日因“突发四肢抽搐9h”入住医院神经内科，查头颅MRI未见异常；长程视频脑电监测提示正常范围脑电图，予以对症治疗症状好转出院。年3月26日因“进行性头昏伴吞咽困难1年，加重3d”入住医院神经内科。住院期间患者出现精神行为异常，表现为胡言乱语、幻觉，伴发作性定向障碍，于年3月30日出现癫痫发作，表现为突发意识丧失，伴四肢抽搐，双眼向右凝视，持续约1min后逐渐缓解。辅助检查：血清抗谷氨酸受体（AMPA2型）抗体IgG1∶32（++）；头颅MRI平扫及增强扫描结果示：双侧顶叶、双侧额叶、左侧枕叶、双侧颞叶及右侧海马多发异常信号，考虑脑炎；头颅增强MRI扫描未见异常。MRA提示颅内血管未见异常；24h脑电监测结果提示：局限性异常脑电波，右侧半球慢波增多。诊断为B2型胸腺瘤伴AMPAR脑炎。积极予以免疫球蛋白、类固醇激素、抗癫痫等治疗后患者症状好转出院。年1月25日因“反复四肢抽搐1+年，再发5h”入住医院神经内科，入院体检无特殊阳性体征。辅助检查：血清抗谷氨酸受体（AMPA2型）抗体IgG1∶64（++），于年1月31日行头颅MRI检查提示双侧大脑半球多发病变（图2），磁共振波谱分析提示右侧颞枕叶病灶为非肿瘤性病变。积极予以甲基强的松龙、免疫球蛋白等治疗，年2月15日复查头颅MRI提示双侧大脑半球多发病变，与年1月31日影像比较，病灶有所减少。积极治疗患者症状好转出院。综合患者病史及辅助检查结果，抗AMPAR脑炎诊断明确，积极予以激素及免疫球蛋白治疗后症状好转出院，目前患者日常生活能自理，无特殊不适，未再次住院。患者既往无特殊病史；无特殊家族遗传病史。
讨论
胸腺瘤是最常见的前纵隔肿瘤，约50%的胸腺瘤患者合并重症肌无力。胸腺瘤相关性副肿瘤神经综合征包括：重症肌无力、自身免疫性脑炎、亚急性小脑变性、神经肌张力障碍、Morvan’s综合征、肌炎以及视神经脊髓炎等。胸腺瘤相关副肿瘤性自身免疫性脑炎中以抗AMPAR脑炎最具代表性，自身免疫调节基因（AIRE）的突变可导致中枢免疫耐受的丢失，而胸腺瘤相关性自身免疫性脑炎可能与AIRE基因突变有关。研究证实抗AMPAR脑炎患者肿瘤组织中有谷氨酸受体1（GLUR1）和GLUR2亚基的表达。此外，多数患者合并其他自身免疫性疾病或某些自身免疫抗体阳性，与胸腺瘤相关的自身抗体包括谷氨酸脱羧酶（GAD）、富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）、接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）、坍塌反应调节蛋白-5（CRMP-5）、抗乙酰胆碱受体抗体（ACHR）、特异性神经元抗核抗体（Hu）和AMPAR。约60%的患者具有病理或放射学证实的肿瘤，表明肿瘤抗原的存在与自身抗体生成的致病存在相关性。
谷氨酸受体包括离子型受体和代谢型受体两大类。离子型受体包括3种亚型：第1种是N-甲基-D-天冬氨酸受体，第2种是AMPA受体，第3种是海人藻酸受体。其中AMPAR由4个核心亚基GluR1-4组成，介导中枢神经系统的兴奋性突触传递。抗AMPAR脑炎的发病机制主要是由神经元表面蛋白抗体介导的自身免疫性脑炎。临床上以癫痫、记忆障碍或精神症状为特征；然而，除了典型特征外，还可能出现执行障碍、运动障碍、小脑体征、睡眠障碍和意识改变等症状。据文献报道，抗AMPAR抗体脑炎的复发率很高，然复发诱导的确切机制尚不清楚，肿瘤中存在神经元抗原和自身免疫性疾病的易患性被认为是抗神经元抗体产生的潜在诱因，并指出需要在临床复发的抗AMPAR脑炎患者中寻找隐匿性肿瘤。
胸腺瘤相关性副肿瘤神经综合征的治疗，主要包括手术切除胸腺瘤和免疫治疗两方面。临床上一旦做出TAPE的诊断，应立即予以治疗，以防止进行性神经功能损害和死亡。TAPE的治疗必须解决针对神经系统和潜在胸腺瘤的免疫应答。胸腺瘤切除是首要治疗，因胸腺切除后自身免疫性抗体滴度下降，从而减轻持续炎症和细胞死亡。多数患者对免疫治疗效果好，一线免疫治疗如激素及免疫球蛋白可以明显改善炎性反应引起的神经系统症状，当一线免疫治疗效果不佳时，可采用二线治疗，包括利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯或其他免疫抑制剂。
综上所述，本例患者以进行性头昏、吞咽困难起病，胸部CT检查发现胸腺瘤，诊断为胸腺瘤合并重症肌无力，行胸腺瘤切除术后头昏及吞咽困难仍进行性加重，且出现反复癫痫发作，应考虑自身免疫性脑炎。血清及脑脊液抗体检测是确诊的依据，亦是判断预后的关键因素。对自身免疫性脑炎，应警惕合并肿瘤，故肿瘤筛查尤为重要。目前抗AMPAR脑炎尚无相关治疗指南推荐，治疗通常借鉴其他常见的自身免疫性脑炎治疗方案，多数患者免疫治疗效果好，少部分患者治疗后易复发，然肿瘤相关性自身免疫性脑炎治疗后的复发风险及相关机制目前尚不清楚。
中华神经科杂志年11月第52卷第11期
作者：王建（医院神经内科）徐祖才（医院神经内科）
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