别名:胸腺增生,乙酰胆碱受体(AChR)抗体
来源:NilsErikGilhus.MyastheniaGravisCanHaveConsequencesforPregnancyandtheDevelopingChild.Front.Neurol.,11:.doi:10./fneur..00
翻译:出生缺陷咨询工作站
审核:王芳(医院)
时间:年4月29日
摘要重症肌无力(MG)的发病年龄在50岁以下,女性患者中胸腺增生和乙酰胆碱受体(AChR)抗体较男性更为常见。因此,肌无力、循环自身抗体、胸腺增生、MG药物治疗以及任何自身免疫共病都可能会影响妊娠期和产后母乳喂养的母婴健康。大多数患MG的孕妇在妊娠期病情稳定。妊娠期间使用吡斯的明、强的松龙和咪唑硫嘌呤是安全的,而麦考酚酯、甲氨蝶呤和环磷酰胺有致畸性,不应用于可能妊娠的女性。孕前几个月和妊娠期间都不宜使用利妥昔单抗。当病情加重或者需要强化治疗时,可采用静脉注射免疫球蛋白和血浆置换。MG女性通常没有妊娠并发症,生育能力一般正常,建议阴道分娩。MG患者的剖宫产率有所增加的原因,部分是为了防止分娩时因肌无力而疲惫,部分是将剖宫产作为一种预防措施。大约10%的新生儿会在出生后的头几天出现新生儿肌无力,不过这是暂时的,通常病情比较轻微(吮吸和吞咽困难)。在罕见病例中,经胎盘传播的AChR抗体可导致孩子出现永久性肌肉无力、关节弯曲以及关节挛缩。由AChR抗体引起的反复自然流产已有报道。MG孕妇应在有新生医院分娩。所有MG母亲医院观察至少48小时。MG并不能作为不生育的理由,患者们想要怀孕的愿望应当得到支持。
引言重症肌无力(MG)是一种由一些明确肌抗体与神经-肌肉头处突触后膜相结合引起的自身免疫性疾病(1)。这些抗体导致了MG典型的肌无力症状。在大多数患者中,这些抗体与乙酰胆碱受体(AChR)相结合,但可替代的靶点是肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)和脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)(2)。抗体结合会通过使细胞膜分子发生交联、激活补体、阻断配体结合表位等方式破坏和降低受体功能。此外,AChR抗体与细胞膜相结合还会导致影响肌细胞功能的细胞内级联事件。AChR和MuSK抗体对MG具有高度特异性,因为它们不会出现在没有肌无力的人群和健康人群中。MG的严重程度与自身抗体浓度无关,这表明了抗原-抗体相互作用的变化和复杂性以及这种相互作用所致后果的个体差异。
大多数患有MG的育龄女性都伴有广泛生发滤泡的胸腺增生及肥大(3)。10%的MG患者患有胸腺瘤,但年轻女性患者中较少见。胸腺病理学诱导全身的淋巴组织中产生AChR抗体。胸腺增生的诱因尚不清楚,但有人已经提出,在基因易感的个体中其诱因为病*感染并且有可能发生于一个特别易受攻击的时间点。早期行胸腺切除术可改善育龄女性的MG(4)。其他自身免疫性疾病中不会出现胸腺增生,而且胸腺切除术的治疗效果对有AChR抗体的MG具有特异性。
未经治疗的MG较为严重,10年后的死亡率为50%。如果接受现代治疗,没有患者会死于MG。该病的治疗方法为对症治疗结合免疫抑制药物、胸腺切除术和支持疗法(如体育训练、积极治疗感染、必要时进行呼吸支持以及合并症的治疗)。大多数患者恢复良好,肌无力程度一般、轻微或消失。然而,10%-20%的患者对标准疗法有一定的耐药性。
普通人群MG的患病率为-/万,每年发病率为8-10/万(5)。随着年龄的增长,MG的患病率和发病率均会增加,育龄女性中这些数据稍低。MG在50岁以下的欧洲女性中的患病率为/万,且每年发病率为5-10/万(5)。50岁以下发病的MG患者中,女性乙酰胆碱受体抗体比男性多2-3倍,且女性的发病高峰年龄为30岁。在中国和其他远东国家,青少年MG比西方人群更为常见,且在幼儿期首次发作的MG又是一个发病高峰(6)。MuSKMG在老年人群中更为常见。然而,在一项主要来自西方国家的跨种族研究中,70%的MuSKMG患者在40岁之前首次发病,女性的平均首次发病年龄为31岁(7)。女性出现MuSKMG的几率为男性的两倍。相较于欧洲的年轻人群,非洲、南美和非洲的年轻人群中妊娠和分娩与MG患者之间有更大的关联。
在过去的几十年里,女性的分娩年龄显著提高。分娩年龄的增加意味着更多的MG女性在分娩前可能会患明显的疾病。
患有MG的育龄女性主要担心的是MG对生育能力、妊娠、分娩以及哺乳的潜在影响(8)。任何对孩子以及她们自身的风险都是非常重要的。此外,她们还想知道孩子是否有遗传性MG的可能。提供妊娠期和围产期这些因素的准确信息很重要,可以起到支持和鼓励的作用并改善结局。MG女性患者往往会夸大自己的担忧,从而不必要地推迟或者避免怀孕。
MG母亲女性在整个生殖期的MG发病率远高于男性,强烈提示性激素在MG的发病机制中起作用。研究支持是雌激素和孕激素在起作用的观点(9)。因此,妊娠、产褥期和哺乳期都有可能会影响MG的病程。几个病例报告报道了MG在妊娠期间首次发病的情况,这些情况均为AchR和MuSK抗体所介导。一项基于挪威和荷兰数据的人群队列研究,计算了MG在妊娠前、妊娠期以及产后不久首次发病的相对风险(10)。作者发现MG在妊娠期间发病的相对风险并未增加。相反,在产后头6个月,这一风险显著增加,约为5倍。在随后的6个月里,相对风险恢复正常。MG在首次分娩后发病的风险最高。据报道,其他自身免疫性疾病(如甲状腺炎和类风湿关节炎)也有类似的结果(11)。激素、免疫学以及应激机制均被用来解释MG在分娩后不久首次发病的情况。
稳定的MG确诊者会受妊娠的影响。妊娠与免疫和内分泌信号的变化有关,而这些变化通常会影响自身免疫性疾病(12)。在69例MG妊娠的病例中,30%病情恶化,45%无变化,25%病情好转(13)。在几个类似的报道中,35-45%的MG妊娠病情恶化(14-18)。病情恶化的比率往往高于病情好转的比率,还有很大一部分MG孕妇妊娠期病情没有变化。恶化一般为轻至中度,而且妊娠期间极少出现肌无力危象。产后头6个月比妊娠期更容易发生病情恶化(17)。妊娠期间病情恶化的MG患者没有特定的临床表现,既往胸腺切除术史、AChR抗体浓度或者MG的首次发病年龄似乎都不是决定因素。妊娠前症状较为严重的MG在这段时期也会更严重。更令人惊讶的是,母亲前一次妊娠的MG结局并不能预测下一次妊娠时MG的发展状况。表示妊娠本身并非MG的主要风险因素,非妊娠因素对短期以及长期MG的结局而言更为重要。不过,在产后的一段时间内,MG首次发病以及MG恶化的风险都增加。在27例正处于MuSK抗体产生之前或产生期间的MG妊娠中,整个妊娠期以及产褥期均未导致或影响母亲的肌无力(19)。
使用乙酰胆碱酯酶抑制剂吡斯的明进行对症治疗是安全的,妊娠期间应当继续使用(20,21)。该药物不会大量穿过胎盘。有效的吡斯的明治疗对大多数MG女性妊娠期间的健康十分重要。一些文献报道了MG在妊娠期间加重,可能是由于孕妇担心会对胎儿产生有害影响而减少剂量或者停止有效的治疗。妊娠期间应避免静脉注射乙酰胆碱酯酶抑制剂,因为这有可能会增强子宫收缩。
霉酚酸酯、甲氨蝶呤和环磷酰胺为致畸性免疫抑制药,孕妇不应使用(20-22)。因此,所有育龄女性应避免(至少应包括那些有妊娠可能的女性)使用这些药物。妊娠期间使用强的松/泼尼松龙和咪唑硫嘌呤是安全的,是最常见的治疗MG的一线免疫抑制药物。中度和重度MG通常使用利妥昔单抗,这是一种可穿过胎盘的单克隆抗体,会与发育中胎儿的B淋巴细胞相结合,因此妊娠前几个月以及妊娠期间应避免使用该药物。接受利妥昔单抗治疗的母亲所生的新生儿可出现短暂的B细胞缺失(23)。这一情况将在6个月之后恢复正常,但尚不清楚这些孩子是否会经历某些长期的免疫调节并发症。利妥昔单抗无致畸风险。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换是妊娠期间较为安全的治疗方法。考虑到静脉注射免疫球蛋白的便利性和整体安全性,通常将其作为妊娠期恶化的MG以及稳定的重度或中度MG的首选治疗方法。妊娠期间不应采取胸腺切除术来治疗MG。
妊娠期MGMG一般不会影响生育能力,该疾病与其他自身免疫性疾病有重叠,某些可能与女性不孕有关。甲状腺功能减退、SLE以及抗磷脂综合征已有报道(24)。自身抗体本身似乎与不孕无关。常用的MG药物应该不会降低生育能力。与健康女性相比,患有MG的女性生育的孩子通常更少,不过这也可以用生育率下降以外的其他原因来解释(8)。
妊娠对绝大多数MG女性而言并不复杂,MG女性想要孩子的愿望应当得到支持。不过,在一项来自德国的研究中,有一半的MG女性报告称,她们已经因为疾病而放弃了生育或者再生育(8)。其中最常见的原因是害怕药物的使用对孩子产生副作用。MG女性的知识水平普遍较低。在患有MG的孕妇和未患MG的孕妇中,大多数妊娠并发症(包括先兆子痫和子痫)的发生率相似。不过,羊膜早破显示出妊娠并发症的发生率有所增加,尤其是在那些MG于妊娠期间恶化的女性中(15,25,26)。
MG患者自然流产的发生率可能略有增加。由于报道的病例较少而且报道中可能存在选择偏倚,因此很难得知准确的流产率。法国的一项研究(18)发现36例妊娠中有7例流产,意大利的一项类似研究(14)发现64例妊娠中有10例流产,土耳其的一项队列研究(15)发现27例妊娠中有4例流产,巴西的一项研究发现35例妊娠中有5例流产(16)。表明MG孕妇流产率约为15%。这与普通人群中已知自己怀孕的女性的流产率(10-20%)相似。最近的一项研究报道称,服用咪唑硫嘌呤的女性流产率为24%,服用霉酚酸酯的女性流产率为50%(27)。
对于MG女性,建议与其他女性一样增补叶酸。推荐的增补标准为妊娠前和妊娠期间每日mg,从而降低出生缺陷的风险(28)。
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