患儿男，6月龄，年8月29日因“反复屏气发作”医院儿科门诊就诊。患儿自2月龄开始出现哭吵时呼吸困难，偶尔伴发绀，反复发作至今。曾行喉镜检查，发现“喉软骨发育不良”，脑电图检查未见明显异常，未予特殊处理。系第1胎第1产，孕39周剖宫产娩出（臀位），出生体重3.3kg，无明显缺氧、窒息病史。出生时有多发关节挛缩，表现为髋关节屈曲、膝关节过伸，双手握拳不能伸展，双足关节挛缩，呈跖屈位，四肢肌张力高。既往有“新生儿湿肺”、2次“支气管肺炎”病史。自小行康复治疗，肌张力增高状态有所缓解，但认知、运动发育落后，3-4月龄开始有竖头动作，就诊时6月龄，仍竖头不稳，追光追物欠佳，能咿呀发音。家族史无异常。
体格检查：心率次/min，呼吸34次/min，头围42cm（P3-P15），体重7kg，身高63cm，眼距宽、鼻梁低、鼻孔上翻，右侧眼睑下垂，双手第2-3指屈曲，左手通惯掌，右手第5指向尺侧偏移，双足关节挛缩，右足第1、2趾重叠；双下肢肌张力增高，四肢肌肉无萎缩或肥大，膝反射活跃，病理征阴性；心音有力，律齐，各瓣膜区未闻及杂音，双肺呼吸音清，腹软，肝脾肋下未扪及；阴茎短小（图1）。辅助检查：心脏彩超示卵圆孔未闭（2月龄），心电图、头颅核磁共振平扫未见异常，染色体核型分析：46，XY。全外显子测序示先证者ZC4H2基因有c.GA（RQ）杂合突变，经Sanger测序验证父母均未携带此突变（图2）。
随访：患儿就诊后仍有反复哭吵时窒息，每次持续数秒后自行缓解，9月龄时在“上呼吸道感染”病程中因呼吸道分泌物引起窒息，最终呼吸心跳骤停死亡。
讨论
Wieacker-Wolff综合征也称为Miles-Carpenter综合征，是指X连锁的先天性多发关节挛缩（AMC），同时合并智力障碍（ID），以及其他周围或中枢神经、肌肉、代谢系统损害，如远端肌无力、流涎、癫痫、面容异常、小头、身材矮小、喂养困难、呼吸困难、甲状腺功能低下等，表型各异。Wieacker-Wolff综合征为X连锁隐性遗传，其中男性患儿主要表现为AMC、ID以及其他神经肌肉症状，部分女性携带者有轻重不一的临床表现。Hirata等发现该综合征的致病基因为ZC4H2基因，截至目前，加上本病例，共有72例该类患儿被报道。此病多有家族史，散发病例少见，问诊此类患者时需仔细询问家族史。
ZC4H2位于Xql1.2，由5个外显子组成，编码的Zc4h2蛋白共个氨基酸，包含1个锌指结构域、4个半胱氨酸残基、2个组氨酸残基以及1个卷曲螺旋结构域。ZC4H2突变的致病机制尚不清楚，研究发现ZC4H2蛋白在人类胎儿大脑、小鼠及斑马鱼的大脑及脊髓均有表达。目前，ZC4H2的错义突变、剪切位点突变、无义突变以及整个基因的缺失突变、重排均被报道为Wieacker-Wolff综合征的致病性突变。其中RW在3个不同家系中被报道，而本例患儿的RQ突变也曾在1个家系中被报道，这两个突变位点可能是该综合征的突变热点。ZC4H2的基因型与表型无特定联系，同一突变的患者之间的临床异质性也较大。本例患儿出生时即发现AMC，生后不久发现发育落后。同时，患儿还有反复呼吸道感染、屏气发作、上睑下垂、外斜视、眼距宽、鼻梁低、鼻孔上翻、阴茎短小及肌张力高的表现。Hirata等报道了具有同一RQ突变的家系，该家系中5例男性患儿的表现有AMC、智力障碍、运动发育落后、眼睑下垂、新生儿期呼吸困难、鼻孔外翻，这和本例患儿表现一致。此外，部分患儿还有喂养困难、流涎、身材矮小、耳位低、高腭弓、鲤鱼嘴、短颈、窄肩、发际线高、远端肌肉肌无力等表现。
该综合征目前尚无有效治疗方法，只能对症支持治疗。如新生儿期呼吸困难、喂养困难，需要及时给氧、鼻饲等，其他包括康复训练、被动运动、理疗、特殊教育等。此病预后不良，智力障碍、运动落后、关节挛缩等随着年龄的增长无明显改善，可能在新生儿期或儿童期死亡。
对于先天性AMC合并ID及其他神经系统症状的患儿均需要考虑Wieacker-Wolff综合征，早期行遗传学检测，仔细询问家族史，早期诊断，为遗传咨询及产前诊断提供依据。
中华医学杂志年9月第99卷第35期
作者：陈施梦彭镜邓小鹿段浩林熊娟唐玉琳彭盼尹飞（医院儿科湖南省智力障碍研究中心）
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