自身免疫性疾病是由免疫系统的不同效应器机制（即抗体和T细胞）的自反应引起，其特征是组织损伤，它们的发生可能与遗传和/或环境有关，并在一定程度上影响生育和产科。自身免疫与生殖之间的关系是双向的。这篇综述仅针对妊娠对自身免疫性疾病的影响，而非针对自身免疫对妊娠发展的影响。Th17/Th1型细胞在许多自身免疫性疾病和炎症性疾病中具有侵袭性和致病性。妊娠的免疫学基础是Th2型细胞因子维持母亲对胎儿半同种异体移植耐受的作用。非特异性因素，包括激素变化，有利于切换到Th2型细胞因子谱。在妊娠期，Th2，Th17/Th2和Treg细胞在蜕膜中蓄积，但也可能存在于母亲的循环系统中，并可以调节影响自身免疫疾病进展的自身免疫反应。
背景
自身免疫性疾病包括大约80种不同的疾病。尽管每种自身免疫性疾病总体上都会影响少数个体，但据估计其患病率在7.6％至9.4％之间。普遍认为，如果一种疾病表现出对自身抗原的免疫反应导致了疾病病理，则可以将其分类为自身免疫。实际上，自身免疫性疾病的特征是组织损伤，由免疫系统的不同效应器机制（即抗体和T细胞）的自反应性引起。它们的发生可能与遗传和/或环境易感性有关，并在一定程度上影响生育和产科。
自身免疫与生殖之间的关系似乎是双向的。自身免疫疾病可能会选择性地影响育龄妇女，而妊娠则可能影响自身免疫疾病的表达，因此，自身免疫可能会对妊娠结局产生影响。事实上，Gleicher等人在-年间以各种关键词和短语在Pub-Med，GoogleScholar和Medline进行了搜索，比如自身免疫性/自身免疫性疾病对怀孕/妊娠结局/妊娠率/生殖/生殖结局/生育力的影响/不育/不育治疗/不育治疗以及类似术语，研究自身免疫对女性生殖成功的重大影响。他们报道，自身免疫不仅会增加流产的风险，还会降低女性的生育能力和不育治疗的成功率。然而，怀孕可能会影响自身免疫性疾病的改善或恶化。在怀孕期间，许多自身免疫性疾病得到缓解，只是在产后早期再次发作。例如，格雷夫斯病是一种自身免疫性甲状腺疾病，在妊娠期间会减轻，仅在产后复发。
本文仅讨论妊娠对自身免疫性疾病的影响，而不讨论自身免疫性对妊娠发育的影响。
妊娠与T细胞介导孕体的反应有关
妇女可以成功地接受孕体，并且可以在不排斥的情况下足月妊娠，这类似于同种异体移植的概念，是妊娠最显着的方面之一。尽管孕体/滋养细胞不表达HLAII类分子，但它表现出HLAI类分子、多态HLA-C分子以及非多态HLA-G和HLA-E。由于入侵母体蜕膜基底的胎儿来源的滋养层细胞上存在父本I类HLA-C分子，因此被认为是半同种异体移植。在母体抗原呈递细胞（APC）呈递父亲同种异体抗原后，这些同种异体抗原特异的母体T细胞可以增殖和分泌细胞因子，促进同种异体移植排斥反应或耐受机制的激活，分别负责妊娠失败或胎儿存活。
实际上，根据产生的细胞因子的概况，将T辅助细胞分为T辅助（Th）1，Th2和Th17细胞。CD4+Th1细胞产生白介素（IL）-2、肿瘤坏死因子（TNF）-β和干扰素（IFN）-γ，并且是吞噬细胞介导的宿主防御的主要效应物，对细胞内病原体持续感染具有高度保护作用。另一方面，CD4+Th2细胞主要负责吞噬细胞非依赖性宿主对细胞外病原体（包括线虫）的防御，产生IL-4（与IL-10一起抑制几种巨噬细胞功能，并与Th2产生的IL-13细胞，刺激IgE抗体的产生）和IL-5（促进嗜酸性粒细胞的生长，分化和活化）。另一类名为Th17的CD4+T辅助细胞亚群产生IL-17A，IL-17F，IL-21，IL-26和IL-22，对细胞外细菌具有保护作用，并且可能在炎症中起作用。发现部分人类IL-17A的细胞也产生干扰素（IFN）-γ（它们被称为Th17/Th1），并且Th17和Th17/Th1对Th1细胞具有可塑性在响应APC产生的IL-12。Th17细胞的另一部分也可以产生IL-4(它们被命名为Th17/Th2)，以应对这些细胞微环境中存在的IL-4或由滋养细胞和胚胎在胎母界面产生的HLA-G5。
这三种类型的效应T辅助细胞在急性同种异体移植排斥和耐受中起着核心作用。在排斥同种异体移植物中已检测到IFN-γ和IL-17，表明某些Th1和Th17依赖的效应子机制在移植组织的急性同种异体排斥中起着核心作用。Th2型细胞因子IL-4和IL-10的产生似乎对诱导和维持同种异体移植耐受性至关重要。这些发现表明，促进同种异体移植排斥的Th1型和Th17型细胞因子可能会损害妊娠，而特别抑制Th1反应的Th2型细胞因子会促进同种异体移植耐受性，因此可以提高妊娠成功率。此外，据报道，抑制所有T辅助反应的Treg细胞也可引起胎儿同种异体抗原的耐受性，并可能通过产生IL-10和TGF-β诱导胎儿同种异体移植的耐受性。然而，最近在小鼠中的研究表明，Treg细胞在独立于胎盘抗原暴露的精液应答中起着重要的作用，在准备子宫内膜植入以减轻子宫炎症。
在小鼠中，许多证据证实在母体界面处存在的Th1型和Th2型细胞因子在妊娠发展中具有作用。以不明原因复发性流产(URA)为研究模型，其特征是在妊娠前三个月连续失去3次或3次以上妊娠(胎儿核型正常)。尽管已知引起URA的多种原因（包括结构性、激素性、感染性、自身免疫性和血栓形成性原因），但在评估后，仍有大约一半的病例无法解释。URA病例仍未解释，阐明了蜕膜效应CD4+T辅助物在维持妊娠中的潜在作用。
事实上，我们报道了CD4+和CD8+T细胞克隆均产生IL-4的缺陷，以及与成功妊娠相比，自然流产的URA患者蜕膜产生的CD4+T细胞克隆产生IL-10。因此，我们在URA中发现Th2型细胞因子产生缺陷，这对于成功怀孕中的胎儿同种异体抗原耐受性至关重要。最近，我们报道了从成功妊娠中获得的纯化的人蜕膜CD4+T细胞，它们在体外没有被激活，会自发产生IL-4，却不会自发产生IFN-γ，只有在固定化抗CD3单克隆抗体刺激后才能产生。我们还证明了纯化的CD4+T细胞先前已被滋养细胞原位活化，并在没有任何其他体外刺激的情况下表达了高水平的活化标记（CD25，CD69和HLA-DR），这些结果证实了Th2细胞在胎儿母体界面上被滋养层抗原激活。孕酮浓度与妊娠期间胎儿-母亲界面处的浓度相当，是IL-4产生的有效诱导剂，至少可以部分负责胎儿-母亲界面上的Th2转换。
Th17的过度活性也被描述为促进自然流产。因此，据报道与健康孕妇相比，URA患者的蜕膜中Th17细胞增加。然而，这种显着增加似乎仅发生在不可避免的生殖器出血流产中，并被认为是后果而不是流产的原因。
最近，我们报道在成功怀孕和胚胎着床部位，大量蜕膜CD4+T细胞（称为Th17/Th2细胞）表现出IL-4和IL-17的相关产生，而致病性蜕膜Th17/Th1细胞在URA中普遍存在并且远离胚胎植入位点。Th17细胞向Th17/Th2细胞的分化归因于可溶性HLA-G5，它是HLA-G的可溶性同工型，HLA-G是正常人妊娠中由胚胎和滋养细胞产生的非多态I类分子。因此，当Th17细胞也产生IL-4时，似乎Th17细胞没有表现出对怀孕的致病作用，但发挥了有益的作用，而Th17/Th1细胞却对怀孕具有致病性。在子宫内环境（胎儿和羊膜腔室）中，与感染相关的免疫似乎优先针对具有Th17介导的免疫反应的细胞外微生物病原体（引起胎儿吸收增加五倍），这表明Th17/Th2细胞可能对成功怀孕至关重要，因为它们可以促进足够的反应来保护母亲免受危险的细胞外病原体的侵害，并与Th2细胞和Treg细胞一起诱导胚胎移植耐受。
因此，妊娠期间T细胞功能恶化的特征是Th2的耐受性，可能影响自身免疫疾病的改善或恶化。自身免疫与T细胞介导的反应有关
CD4+T辅助细胞对于适当的免疫细胞稳态和宿主防御至关重要，但也是自身免疫和炎性疾病病理的主要贡献者。自从发现Th1/Th2二分法以来，许多其他的Th亚型也被发现，每个亚型都具有独特的细胞因子谱、功能特性以及在自身免疫组织病理学中的假定作用。主要包括Th1，Th2，Th17和Treg细胞，这些细胞的特征在于上述特定的细胞因子谱。由T辅助亚群产生的细胞因子通常被分为促炎和抗炎两类，它们在引导效应反应中发挥着重要作用。就细胞因子谱而言，不同的T辅助细胞亚群影响并塑造免疫反应，并可能促进自身免疫和炎症性疾病。因此，自身免疫疾病是由活化的T细胞来源的细胞因子介导的免疫应答异常的结果。相应地，由Th1细胞产生的IFN-γ长期以来与几种自身免疫性疾病的病理学相关，包括自身免疫性1型糖尿病、多发性硬化症（MS）和类风湿性关节炎（RA）。
IFN-γ与自身免疫性疾病的关联不足为奇，因为IFN-γ是有效的促炎细胞因子，它具有许多重要作用，包括增加主要的组织相容性基因复合物（MHC）I类（MHC-I）和II类（MHC-II）抗原呈递，增加toll样受体（TLR）的表达，通过先天免疫细胞，促进免疫球蛋白G类转换，促进趋化因子分泌的诱导，巨噬细胞活化和吞噬作用的增强。甚至在发现Th1细胞之前，观察到给MS患者使用IFN-to是有害的，并导致疾病的恶化，这就提供了IFN-对自身免疫性疾病有不利影响的证据。
但是，关于Th1细胞是否仅在自身免疫性疾病中发挥致病作用，或者它们是否也有助于保护性/抗炎性免疫应答，存在一些争议。实验性过敏性脑脊髓炎（EAE）是中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的动物模型，它作为包括MS在内的人中枢神经系统脱髓鞘疾病的动物模型被广泛研究。检验IFN-γ基因缺失对EAE的影响的实验表明，与IFN-γ足够的对照相比，缺乏IFN-γ的动物患病的严重性更高。有人提出了一些假说来解释IFN-γ的明显抗炎特性，包括下调淋巴细胞向引流淋巴结的运输，通过诱导细胞凋亡来控制T细胞克隆扩增和诱导吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO），在淋巴结和组织中发挥抗炎作用。
另一个T辅助亚群的特征是IL-4、IL-5和IL-13的产生，Th2亚群可以促进几种不同的自身免疫性疾病的病理，特别是那些与体液免疫反应相关的疾病。实际上研究表明，体内异常且持续的IL-4表达可以挽救自身反应性B细胞免于凋亡，增强其存活率，并诱导自身反应性B细胞活化，从而促进自身免疫性疾病。此外，即使在Th1介导的免疫病理学中，Th2细胞也可以诱导自身抗体的产生并增强病理学。相反，Th2型细胞因子可分别通过IL-4/IL-13直接抑制Th1/Th17的发育，或通过抵消Th1介导的炎症来间接保护。众所周知，即使在具有高水平IFN-γ的环境中，IL-4也会强烈抑制Th1细胞的发育，从而拮抗Th1细胞的功能。IL-4的抗炎特性包括抑制Th1活化的巨噬细胞和抑制几种有效的促炎介质（包括IL-1，TNF和活性氧（ROS））的分泌。
甚至在发现Th17细胞之前，它所产生的IL-17A，IL-17F和IL-22在许多炎症/自身免疫疾病中的过表达就已经被注意到了，包括MS，RA，系统性红斑狼疮（SLE）和气道炎性疾病，因此这与它们的发病机理有关。自身免疫性疾病的模型证实了Th17细胞是组织和抗体应答促进的重要贡献者。Th17细胞的许多致病功能都归因于IL-17的分泌，包括诱导释放促炎性细胞因子（包括TNF-α和IL-1β），增强B细胞功能，招募中性粒细胞和激活先天免疫细胞。此外，IL-17诱导趋化因子和其他炎症介质的分泌，粘附分子（ICAM-1）、前列腺素E2的表达，以及通过诱导基质金属蛋白酶和抗菌肽来促进组织损伤。事实上，增加的IL-17产生可维持促炎环境，并可能引起过度的组织损伤。最近已经提出，向Th1-表型转移的Th17细胞似乎比未转移的Th17细胞更具侵略性和致病性，特别是在诸如MS，RA，牛皮癣或炎性肠病的炎性疾病中。尽管如此，如EAE一样，IL-17可能对于器官特异性自身免疫的发展是不可或缺的。虽然IL-17可能是可有可无的，但IL-23能促进Th17细胞的稳定性，而Th1细胞的关键转录因子T-bet调节IL-23受体的表达，对自身免疫疾病至关重要。
最近，新发现的T辅助细胞22（Th22）参与了自身免疫性疾病的发病机理。Th22是CD4+T辅助细胞的一个亚群，通过产生白介素（IL）-22而不是IL-17或IFN-γ明显不同于Th17和Th1亚群，并且其芳基烃受体（AHR）作为关键转录因子具有特异性表达。这种T辅助亚群通过产生促炎性细胞因子，例如IL-22和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），与自身免疫性疾病的发病机制有关，包括RA，SLE，Beh?et病，1型糖尿病，免疫性血小板减少，牛皮癣和MS。因此，Th22细胞，尤其是IL-22被认为是自身免疫性疾病的潜在治疗靶标。
最后，不仅Th1，Th2，Th17和Th22细胞与自身免疫性疾病的发病机制有关，新的卵泡辅助性T细胞亚群（Tfh）似乎在不同的自身免疫性疾病的发病机制中也起作用。Tfh具有与Th17细胞相同的许多特征，例如产生IL-21和表达IL-23受体（IL23R）的能力，诱导型共刺激分子ICOS和转录因子c-Maf，所有这些对于扩展和建立Th17和Th22亚群的最终库至关重要。Tfh细胞与Th17的不同之处在于，它们通过表达的趋化因子受体CXCR5及其配体CXCL13介导的相互作用，能够适应次级淋巴组织的B细胞区域。这些CXCR5+CD4+T细胞被认为是一种效应T细胞类型，专门用于帮助B细胞。Tfh细胞及其主要产物IL-21在B细胞活化和分化中的作用对于抵抗传染原的体液免疫至关重要。然而，当Tfh细胞被放松调节时，似乎在自身免疫性疾病中加剧了体液反应和自身抗体的产生。因此，循环Tfh细胞作为一种潜在的疾病生物标志物已经在各种自身免疫性疾病中进行了研究，包括重症肌无力（MG），自身免疫性甲状腺炎，干燥综合征（SS），RA，MS，SLE，溃疡性结肠炎，克罗恩病，强直性脊柱炎，1型糖尿病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化和青少年皮肌炎。据报道，患有多种自身免疫性疾病（例如RA，SLE和甲状腺自身免疫性疾病）的患者中Tfh细胞发生改变，其中Tfh细胞的出现频率增加，并且与血清自身抗体滴度呈正相关。因此，对Tfh细胞的生物学和作用的更好认识有助于阐明该亚群在自身免疫性疾病发病机理中的作用。
非T细胞产生的某些细胞因子可能刺激参与自身免疫性疾病发病机制的细胞的不适当活性。白介素27（IL-27）是IL-12家族的成员，由活化的抗原呈递细胞产生，在调节CD4+T细胞分化和免疫反应中起重要作用。IL-27激活多个信号级联反应，包括JAK-STAT和p38MAPK途径。多项研究表明，IL-27促进Th1和Tr1的分化，但抑制Th2，Th17和Treg细胞。IL-27在不同的自身免疫性疾病中显示促炎和抗炎活性。IL-27的促炎/抗炎活性受潜在的免疫效应途径，疾病的阶段，是否存在反调节细胞因子/T细胞亚群以及研究中的组织/细胞类型的影响。Meka等讨论了IL-27在RA，MS，结肠炎，SLE，牛皮癣，1型糖尿病和葡萄膜炎中的作用，这些信息大部分来自这些自身免疫性疾病的实验模型。
尽管在各种自身免疫疾病中有多种预后，但在这些疾病中大多观察到了T细胞细胞因子的抗炎和免疫调节作用。因此，T细胞细胞因子以及一些T细胞分泌细胞因子的诱导剂/抑制剂是治疗自身免疫性疾病的一种新的、有前景的靶点/剂。
未完待续。
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参考资料：
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2.Piccinni,Marie-Pierre，etal.Howpregnancycanaffectautoimmunediseasesprogression?[J].