他汀类药物是最广泛应用的降脂类药物，对于预防心梗、卒中，以及它们引起的心血管事件十分重要，是很多一级和二级预防推荐用药，且有大量的证据支持。大多数患者能够耐受他汀类药物，但肌痛、疲劳乏力一直被认为是他汀类药物相关的肌肉症状（SAMS）。
据估计，约1/5的患者可能会由于SAMS而停药[1]。SAMS定义为不明原因的肌肉疼痛或无力伴肌酸激酶（CK）升高＞正常值上限的10倍，SAMS在最大推荐剂量下的发生率＜0.1％，包括横纹肌溶解症（约0.01％）；SAMS和横纹肌溶解风险与循环活性药物浓度有关，在存在干扰他汀类药物代谢药物的情况下，风险会更高；停药后通常会逆转[2]。他汀类药物疗法可能会导致每例接受治疗5年的患者约50~名（即绝对伤害为0.5~1.0％）约有症状的SAMS。然而，安慰剂对照的随机试验已明确表明，常规实践中归因于他汀类药物疗法的几乎所有SAMS实际上并非由它引起的[3]。
SAMS的定义
SAMS是临床实践中遇到的主要不良反应，并影响依从性和最终临床结局。他汀相关肌肉不良事件包括如下：肌痛：CK水平正常。表现包括：肌肉疼痛；肌肉酸软；肌肉僵直；肌肉压痛；运动时或运动不久后肌肉痉挛（非夜间痉挛）。肌病：肌肉无力（非疼痛所致且不一定与CK升高相关）。肌炎：肌肉炎症、肌坏死－－肌酶升高或高CK血症。分成：
①轻度：≥正常值上限3倍。
②中度：≥正常值上限10倍大于。
③重度：≥正常值上限50倍。
临床横纹肌溶解：肌坏死伴肌红蛋白尿或急性肾衰竭（血清肌酸酐升高≥0.5mg/dl。的特征要点：患者出现肌肉疼痛、无力，通常呈对称性且发生于肢体近端，影响大腿、臀部、小腿和背部肌肉。通常不伴有明显的CK升高。通常发生在早期（在开始使用他汀类药物后4~6周内）、增加他汀类药物剂量后，或者开始使用具有相互作用的药物后[4]。
SAMS发生率
他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04％～0.2％，每万张处方中的死亡率为0.15％[5]。少数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1％～1％。在随机对照试验（RCT）中，他汀所致肌病的发生率为1.5％～5％。最新的一项RCT入选了11项试验，包括例参与者、参试者年龄≥65岁且无明显心血管疾病（CVD）且随访至少1年的患者。研究结果显示，与安慰剂相比，SAMS的发生率为1％。该研究结果提示，即便是老年患者，他汀类药物治疗引起的SAMS并未明显增加[6]。而另一项RCT纳入例接受辛伐他汀治疗的CVD患者，平均应用3.4年期间，例出现肌病，例患者出现其他肌肉症状。肌病诊断标准为：无法解释的肌肉疼痛或肌无力，CK水平超过正常值上限的10倍。其他肌肉症状是指：肌肉疼痛或肌无力，但CK水平未超过正常值上限的10倍[7]。
年美国心脏协会的科学声明指出[8]，他汀类药物引起的严重的肌肉损伤（包括横纹肌溶解）的风险＜0.1％。在美国的临床实践中，大约有10％的患者由于主观症状而停止服用他汀类药物，最常见的是有肌肉症状而无CK的升高。相反，在RCT中，与安慰剂治疗组相比，他汀类药物治疗组中CK没有明显升高的肌肉症状发生率的差异小于1％，因为肌肉症状而中止治疗组的患者甚至更小（0.1％），这表明肌肉症状通常不是由他汀类药物的药理作用引起的。接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的，且往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者。因此，选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。
SAMS发生机制
他汀肌*性的确切机制还不清楚，可能机制包括：①引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏，细胞代谢紊乱；②抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；③抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸－tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少。细胞色素P（CYP）3A4抑制剂可显著提高血液中辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀活性形式的血浆浓度。氟伐他汀的代谢与CYP2C9酶相关，而普伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀与CYP代谢无关。他汀类药物对参与肠道吸收，肝吸收，胆汁排泄和肾排泄等过程的膜转运蛋白也具有不同的亲和力。药物转运蛋白（如OATP和BCRP以及CYPs）与他汀类药物的药代动力学有关[9]。
有研究提示，他汀类药物引起的线粒体功能障碍，可能是SAMS的原因。他汀类药物可损害线粒体呼吸链的功能，从而降低三磷酸腺苷（ATP）并增加活性氧（ROS）的产生。这可以诱导线粒体膜通透性转变，将细胞色素C释放到细胞质中并诱导细胞凋亡。同时，他汀类药物抑制蛋白激酶B（Akt）的激活，这主要是由于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC2）的功能降低，这可能与线粒体功能障碍有关。他汀类药物的线粒体功能障碍也与AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）激活有关，这与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）的激活受损有关。mTORC1的激活减少导致骨骼肌蛋白质降解增加，蛋白质合成受损和细胞凋亡刺激[10]。
SAMS易患因素和临床特征
SAMS的易患因素有：
①高龄(尤其≥80岁)患者，女性多见。
②体型瘦小、虚弱者。
③多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)。
④多种药物合用。
⑤特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。
⑥合用特殊药物或饮食(如酗酒)。他汀主要均经过CYP－酶系代谢，能抑制CYP－3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀的血药浓度，增加SAMS发生的风险。这些药物主要包括奈法唑酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁（＞1.4L／d）。
⑦他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高（＞正常值上限10倍）的风险明显增加。
⑧特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往服用降脂药物有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。
⑨遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1(OATPlBl)因单核苷酸多态性引发功能缺陷，可导致他汀药效和*副作用存在个体差异，已明确为重要遗传影响因素。此外，CYP－酶系、肠P－糖蛋白编码基因和辅酶Q10。代谢相关基因的遗传变异能直接影响他汀的分解代谢效率，造成个体易患他汀相关肌病的差异。
Hopewell等[7]研究结果显示，在应用辛伐他汀的过程中，出现SAMS的独立危险因素包括：辛伐他汀剂量、种族、性别、年龄、体重指数、接受药物治疗的糖尿病，以及合用缓释烟酸、维拉帕米、β受体阻滞剂、地尔硫卓、利尿剂。其中，辛伐他汀剂量是最强烈的预测因素。应用80mg辛伐他汀的患者出现SAMS的风险是应用20mg辛伐他汀患者的20倍以上，而40mg和20mg辛伐他汀治疗的SAMS风险类似。中国人群在应用辛伐他汀（全部用40mg）的过程中出现SAMS的风险是欧洲人群的10倍左右。年龄较大、体重指数较低的患者及女士在应用辛伐他汀时出现SAMS的风险也较高。应用降糖药物的糖尿病患者发生SAMS的风险是非糖尿病人群的2.43倍，但不用降糖药的糖尿病患者中SAMS发生风险与非糖尿病人群无明显差别。合用维拉帕米时SAMS风险增加8倍，合用缓释烟酸（主要见于中国患者）和地尔硫卓时SAMS风险增加3倍以上，合用β受体阻滞剂和利尿剂时SAMS风险增加65％~75％。如果把上述独立危险因素组合起来进行评估，评分处于最高三分之一的患者应用辛伐他汀的过程中发生SAMS的风险是评分处于最低三分之一者的34.35倍。尽管这个风险评分与SAMS之间存在强烈相关性，但与其他肌肉症状无关。另外，与SAMS有关的SLCO1B1基因型，也与其他肌肉症状无关。该研究表明，在应用辛伐他汀的患者中，SAMS的发生率很低，为9例/万人年，但SAMS风险的个体差异可高达34倍。
一项前瞻性观察性研究纳入了例连续接受他汀类药物单药治疗的肌肉副作用的患者。评估了受影响的肌肉，体征和症状，开始他汀类药物治疗后症状发作以及治疗停止后症状消失的解剖部位。研究结果显示，在96.5％的肌肉症状患者中，CK没有升高。发生肌肉症状的部位84％是接受锻炼的肌肉，在上肢，症状主要表现在占主导地位的一侧。受影响最大的肌肉是胸肌（61.4％），其次是股四头肌（59.8％），肱二头肌（54.3％）和三角肌（22.5％）。大多数症状（76.9％）在29d内出现，他汀类药物治疗中断后平均5.4d症状消失。该研究结果提示，运动是他汀类药物引起的SAMS发作的关键触发因素。肌肉症状通常是对称的，不对称的，普遍的或孤立的肌肉群。不同的他汀类药物通常会产生相似的症状，但通常有些患者对一种他汀类药物的耐受性要强于另一种[11]。
反安慰剂效应
关于他汀类药物不良反应的探讨由来已久。在大型观察性研究中，他汀类药物服用者的肌痛率比非服用者高20％~50％。但是在随机对照试验中，服用他汀类药物的人群和安慰剂组的不良反应率几乎相同。更典型的一项证据是ASCOT试验，在近万名患者中比较了阿托伐他汀和安慰剂。在试验盲法阶段，两组患者肌痛症状没有明显差异，在开放标签阶段，他汀类药物组中有更多的患者报告了肌肉症状。为什么观察性研究和随机对照试验会得出截然不同的结果？一种解释是，临床试验有过渡期（run－inperiods），会筛掉出现不良反应的患者；另一种解释，就是反安慰剂效应（noceboeffect）。
SAMSON研究是一项他汀类药物、安慰剂和无片剂期的三臂单病例随机对照试验。研究纳入开始服用他汀类药物2周内出现副作用的患者，患者入组后收到随机排列的12个月药物瓶，阿托伐他汀药瓶（阿托伐他汀20mg/d）、安慰剂瓶和空药瓶各4瓶，每瓶药服用时间为1个月。受试者每天通过手机应用程序报告副作用的强度，副作用强度按0~分进行主观评分。如果受试者无法耐受副作用，可以停用当月药物。主要研究终点为反安慰剂比值，即服用阿托伐他汀和安慰剂所引起的副作用强度之比。同时随访研究结束后6个月时受试者继续使用他汀药物的情况。研究结果显示，受试者总体反安慰剂比值为0.90，意味90％的症状是由安慰剂治疗引起的。无片剂月的平均副作用强度为8.0，安慰剂月的平均副作用强度为15.4，阿托伐他汀月的平均副作用强度为16.3（与安慰剂月相比P=0.）。研究完成6个月时，30名（50％）受试者重启他汀类药物的治疗。该研究结果提示，因不能耐受副作用而停用他汀类药物的受试者，这些副作用症状是真实存在的，但其原因为服用药片行为本身而非阿托伐他汀药物。研究中受试者在无片剂期出现副作用的体验使50％的受试者于研究结束后重启他汀类药物的治疗[12]。
通过上述研究可以表明，他汀引发的肌痛等症状，很可能是安慰剂效应，而不是真正的“药理作用”，也不是横纹肌溶解综合征，反安慰剂效应是主要原因。基于这些发现，医生在处方他汀类药物时应与患者沟通药物的“反安慰剂效应”，帮助患者建立对药物的合理期望，并鼓励患者继续服用他汀类药物，以避免停药带来的心血管风险[13]。他汀不耐受患者在采用不同方法后，超过90％仍可以接受他汀治疗，包括减少剂量、改变制剂、替代疗法和联合治疗，完全他汀不耐受的比例通常仅为1％～3％。反安慰剂效应的比例不是％，他汀类药物确实会带来副作用。对于不能耐受他汀的患者，联合治疗是一种成功的策略[14]。
SAMS临床处理
对于出现他汀相关的肌肉症状但CK水平正常的患者，根据共识，可采用以下步骤进行管理[15]：第一步，排除其他引起肌肉骨骼症状的原因，告知患者他汀治疗的获益；第二步，停用他汀3~4周，他汀类药物引起的肌肉症状是可逆的，如果症状持续存在，则必须确定引起肌肉症状的其他原因；第三步，重启他汀治疗，选择另一种药物，从低剂量开始缓慢加量，直至最高可耐受剂量；第四步，如果没有达到LDL－C目标，可采用联合治疗—可供选择的药物包括前蛋白转化酶枯草蛋白酶－kexin9型（PCSK9）抑制剂和依折麦布，推荐首先尝试联合依折麦布，PCSK9抑制剂可降低LDL－C水平达50％。
其他情况的处理如下：
①如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前水平进行对比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。
②若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。
③当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（正常值上限3~10倍），应进行随访、每周检测CK水平，直至排除了药物作用或症状恶化（应及时停药）。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。
④一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细评估他汀治疗的风险一获益情况[16]。
对于曾因服用他汀出现过肌病的患者，可考虑下列方法：
①更改他汀种类：对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗的患者，尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。
②调整药物剂量：大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化。
③间断给药：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长（15－20h），为他汀间断用药治疗提供可能。
④药物联合治疗：在他汀的基础上加用其他调脂药（如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等）不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀治疗的药物用量，减少相关肌病的发生。
⑤补充辅酶Q10治疗：有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证[17]。
小结
SAMS是他汀类药物最常见的临床相关不良反应，会导致他汀类药物治疗中断，并随后增加心血管事件。在临床实践中SAMS的发生率为5~10％。SAMS的临床表现高度异质，范围从轻度无力，抽筋和肌肉疼痛到非常罕见和严重的横纹肌溶解。SAMS最常见的类型（＞80％）是肌肉疼痛，CK没有或有轻度增加。在RCT中，他汀类药物耐受性良好，与肌肉疼痛相关的副作用与安慰剂相似，即反安慰剂效应。在一级预防中，尽管所有他汀类药物都与肌肉疼痛有关，一旦出现替换另一种他汀类药物可以有益，或者降低他汀类药物使用的剂量。对于CVD高危患者或二级预防中，为使LDL－C达标应联合非他汀类药物，首先是依泽麦布或依维洛单抗。
参考文献：略
医院心脑血管专家
曾医院分院心内科主任
医院学术委员会主任
中国高血压联盟理事
中国心力衰竭学会委员
中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员
天津市心脏学会理事
天津市心律学会委员
天津市医师协会高血压专业委员会常委
天津医学会老年病专业委员会常委
天津市医师协会心力衰竭专业委员会委员
天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
天津市医药学专家协会专业委员会委员
天津市中西医结合学会心脑同治专业委员会常委
《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床医师杂志》特邀审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志》审稿专家
发表论文篇，其中第一作者篇，参加著书11部
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