自身免疫性疾病是因机体自身免疫耐受机制异常，导致自身组织器官受到自身免疫系统损伤的一类疾病，包括系统性自身免疫性疾病及神经系统自身免疫性疾病。这些自身免疫性疾病往往累及多个系统或神经系统多个部位，因此临床症状多样。癫痫是其中一种常见的临床表现。近年来，随着越来越多的抗神经元抗体的发现，自身免疫性脑炎（Autoimmuneencephalitis，AE）和自身免疫性癫痫成为癫痫领域研究的热点。自身免疫性病因已经成为癫痫的一大类独立危险因素。
系统性自身免疫性疾病相关癫痫在针对2种最常见的自身免疫性疾病与癫痫相关性的一项调查研究显示，自身免疫性疾病人群合并癫痫的患病率为7.5%，为普通人群的5～9倍。其中抗心磷脂抗综合征和系统性红斑狼疮合并癫痫的风险最高。另一项Meta分析显示，系统性自身免疫性疾病患者癫痫的风险增加了近3倍。但这些自身免疫性疾病导致癫痫的具体机制尚不明确，可能与一些非特异性细胞因子等介导的炎症反应有关，也可能与各种特异性抗体介导的抗原抗体反应有关。
.抗磷脂抗体综合征与癫痫
抗磷脂抗体综合征（AntiphospholipidSyndrome，APS）是一组由抗磷脂抗体介导的自身免疫性疾病，临床主要表现为动静脉血栓形成、血小板减少及习惯性流产。APS常常合并颅内静脉窦血栓、脑梗死等颅内动脉静脉血栓形成性疾病。这些疾病可能会因大脑皮层水肿、出血、血脑屏障破坏等原因而导致癫痫发作。除此之外，另有研究显示，在一组无APS的癫痫患者中，抗磷脂抗体的阳性率达到了44%。单纯抗磷脂抗体可能会与神经元的细胞膜磷脂结合，引起抗原抗体反应，在脑组织形成致痫灶。另外，抗磷脂抗体还可影响小胶质细胞的K+通道及γ-氨基丁酸（GABA）受体，从而导致癫痫发作。可见，抗磷脂抗体与癫痫密切相关，其作为病因导致癫痫的机制较多，需要临床进行筛查。
.2系统性红斑狼疮与癫痫
系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus，SLE）是一种由多种自身抗体介导，累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病。癫痫发作是SLE常见的临床症状。有研究显示，SLE患者中，7%～40%的患者可表现为癫痫发作。近期一项针对例
SLE患者和超过2名对照者的横断面研究显示，SLE组癫痫发作的风险要高出对照组4.7倍。一项回顾性队列研究也报道，SLE与可使癫痫风险增加5.6倍。SLE疮引起癫痫主要与狼疮性脑病有关。其具体机制较复杂，近年研究显示，狼疮性脑病可能与血脑屏障破坏，多灶性微梗死、微出血，抗核糖体P抗体、抗磷脂抗体和抗神经元抗体介导的脑损伤，多种细胞因子和趋化因子介导的炎症反应，小胶质细胞激活，通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚硝基化诱导神经元死亡等多种机制的联合作用有关。而上述这些改变均可能影响神经元电位、离子通道、神经网络、神经递质及突触，从而诱发癫痫发作，而遗留的脑损伤及慢性炎性病灶则可能形成永久的致痫灶。
.3桥本脑病与癫痫
桥本脑病（Hashimoto’sencephalopathy，HE），又称自身免疫性甲状腺炎相关的糖皮质激素敏感性脑病（SREAT），是与桥本甲状腺炎相关的以脑病为主要表现的疾病，临床可表现为癫痫发作、肌阵挛、共济失调、精神障碍等。血中抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）及抗过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性是桥本甲状腺炎的诊断依据，但这两个抗体阳性的桥本甲状腺炎患者仅0%出现HE。而另外一个更特异的抗体抗α-烯醇化酶中氨基末端抗体（抗NAE）逐渐引起人们的重视，有研究显示65%的HE患者血清中抗NAE抗体阳性。α-烯醇化酶高度表达于脑血管内皮和甲状腺，因此，由抗NAE介导的脑血管和甲状腺的交叉抗原抗体反应在HE发病中可能起到关键作用。对HE的病理报道显示，在脑内动、静脉壁及小血管周围可见大量淋巴细胞浸润，以T淋巴细胞为主。这些都说明HE发病机制与自身免疫反应介导的中枢神经系统血管炎关系密切。这也是目前比较公认的HE发病机制。而有研究显示，超过2/3的HE患者会出现癫痫发作，可能与免疫性脑血管炎及淋巴细胞过度浸润产生的脑水肿及神经元凋亡有关。
.4类风湿性关节炎与癫痫
类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是自身免疫性关节炎最常见的形式，表现为累及关节和滑膜的慢性炎症性疾病。以人群为基础的研究报道称，与对照组相比，RA患者的癫痫风险增加。最近的一项以人群为基础的研究报道发现，母亲暴露于RA会增加儿童早期或晚期癫痫的风险。RA导致癫痫可能与血管炎、中枢神经系统感染、甲氨蝶呤和磺胺嘧啶的使用有关。
2神经系统自身免疫性疾病与癫痫除AE及自身免疫性癫痫外，神经系统自身免疫性疾病还包括重症肌无力（Myastheniagravis，MG）、多发性硬化（Multiplesclerosis，MS）、视神经脊髓炎（Neuromyelitisoptica，NMO）、吉兰-巴雷综合征谱系疾病等。MG的特征是肌无力，活化的抗体直接针对神经肌肉接头的乙酰胆碱受体。MG与癫痫发作之间的关系仍有争议。一项队列研究报道，约3%的MG患者患有癫痫。一项基于人群的研究表明，MG组的癫痫风险是对照组的4.9倍。MG导致的癫痫被认为与高水平细胞因子有关。MS的病理改变为免疫介导的髓鞘破坏，并伴有轴突变性和星形胶质细胞增生。早在年就有报道称MS患者癫痫发作的发生。研究显示，达2%的病例在诊断为MS后的0年内会出现癫痫，年轻个体和疾病活动度较高的人群患癫痫的风险较高。MS引起的癫痫主要与其影响大脑皮质有关。有研究显示，MS患者中癫痫发作可能与皮质变薄有关，尤其在颞叶、岛叶皮质和扣带回。还有证据表明，MS病变中多种细胞因子的表达增强，可能导致癫痫发作。NMO是一种主要累及视神经及脊髓的自身免疫性中枢神经系统疾病。抗水通道蛋白4（anti-AQP4）抗体与此病有关。研究表明，癫痫在NMO中可能比在MS中更常见。另有动物实验表明，AQP4功能障碍降低癫痫发作阈值。更多的机制尚需进一步研究。
3继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作AE是中枢神经系统蛋白被自身免疫系统识别而产生自身免疫反应进而导致免疫系统对自身正常的神经组织发起特异性的抗原抗体反应而导致的一大类中枢神经系统疾病，以认知功能障碍、精神异常、癫痫发作、意识障碍等为主要临床表现，约占所有脑炎患者的40%。德国一项回顾性临床研究显示，在入院后被诊断为AE的50例患者中，入院初期被诊断为疑似脑炎仅有6例（32.0%），其中9例（8.0%）被怀疑有传染性脑炎，7例（4.0%）被怀疑AE；其余34例患者被诊断为其他疾病而非脑炎，如癫痫、精神疾病、短暂性脑缺血发作、痴呆、脑膜炎和小脑炎等。以上回顾性分析表明，AE的临床症状谱较广，需与其它疾病相鉴别，容易漏诊。近年来，越来越多的神经元相关抗体被发现，让人们逐渐认识了AE的临床特点和分类。目前，AE的诊断需要结合临床表现、头部核磁共振成像（MRI）、脑电图（EEG）、脑脊液及血清特异性抗体检测。其中，特异性抗体检测对诊断至关重要。根据抗原在中枢神经系统细胞的定位，将与AE相关的抗体分为3种，分别为：①抗细胞内、细胞质或核内抗体，如肿瘤神经蛋白抗体（Oncone-uralproteinantibodies）Hu、Yo、Ri、Ma/2、Tr、CRMP5等；②抗细胞内突触位点抗体，如Amphiphysin、GAD65；③抗细胞表面或膜结合抗体，如NMDAR、AMPAR、LGI、CASPR2、GABABR、GABAAR、mGluR、GlyR、VGCC等。不同种类抗体引起的AE对治疗、分子发病机制、抗体检测方法以及预后的反应各不相同。目前临床常见的AE，如抗NMDAR脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白（LGI）抗体相关脑炎等，主要以抗神经元表面抗体为致病因子，其抗体本身具有致病性。这种AE出现的癫痫发作往往是短期的，随着免疫治疗的介入，血液和脑脊液中自身抗体被清除，癫痫发作往往可以消失。仅少数患者由于出现脑结构性损害，在体内抗体清除后仍出现非诱发性癫痫发作，演变为癫痫。流行病学研究显示，这种由AE最终转变为癫痫的比例极小。因此，对绝大部分AE患者来说，尽管癫痫发作有时需要数周至数月才能缓解，且由于复发等原因，甚至有报道最长达27个月癫痫发作才完全缓解。但这种非持续性的诱发性癫痫发作具有可逆性，不具备慢性疾病的特点，因此也不能诊断为癫痫。目前，国际抗癫痫联盟（ILAE）将这种癫痫发作定义为“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作”。下面将根据不同种类的AE分别进行论述。
3.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎与癫痫发作
抗NMDAR脑炎是目前最常见的一种AE，最早发现于伴有畸胎瘤的年轻女性患者中。研究显示，约70%的抗NMDAR脑炎患者会出现癫痫发作，可表现为各种形式的癫痫发作。而抗NMDAR脑炎成为目前难治性癫痫中最常见的病因。NMDA受体是一种配体门控性钙通道，在中枢神经系统广泛表达，其中边缘系统分布较多。通过不同亚基与谷氨酸及甘氨酸这两个配体同时结合，参与调节兴奋性突触传递。当外周存在畸胎瘤等肿瘤导致NMDAR在中枢神经系统外异位表达时，或因外周病*感染导致NMDAR分子模拟存在时，即可使NMDA受体的免疫耐受被打破，从而使血及脑脊液中出现抗NMDAR抗体。这些抗体的存在就会因发生抗原抗体反应，导致突触部位NMDA受体经过蛋白酶体依赖性途径或者内化作用而使数量减少，影响钙离子内流，使兴奋性突触后电位（EPSP）改变，导致癫痫发作。同时，由于也降低了突触可塑性，因此患者还会出现明显的认知功能障碍。鉴于以上病因及发病机制，去除肿瘤或病*等诱因，同时给予人免疫球蛋白、糖皮质激素等免疫治疗效果显著，明显优于单独应用抗癫痫药物（AEDs）治疗。
3.2抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白-2抗体相关脑炎与癫痫发作
抗LGI抗体相关脑炎是一种由LGI抗体介导并且与神经元细胞膜表面蛋白相关的AE。临床除表现为认知障碍、癫痫发作及精神功能异常等边缘叶脑炎的症状外，还表现为特征性的面-臂肌张力
障碍（FBDS）及低钠血症。癫痫发作往往是抗LGI抗体相关脑炎的首发症状，发生率达82%，癫痫发作以颞叶癫痫发作为主，40%的患者会出现肌阵挛发作。抗接触蛋白相关蛋白?2（Contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗体相关脑炎临床发病率较低，其病变可累及大脑、小脑、神经肌肉接头、周围神经等，表现为大脑症状（认知功能减退、癫痫等）、小脑症状、外周神经高兴奋性、自主神经症状、失眠、神经性疼痛和体重减轻七大症状。CASPR2抗体相关脑炎较为特异的症状为外周神经高兴奋性，构成了Morvan综合征和神经性肌强直的一部分症状。
作为钾离子通道复合体（Voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC）的调节蛋白，LGI和CASPR2在参与调节VGKC的功能方面起到至关重要的作用。LGI蛋白位于突触间隙内，通过与突触表面蛋白ADAM-22结合，形成膜表面蛋白复合体，而后再与VGKC结合调节其功能。LGI抗体与LGI蛋白结合影响其正常功能，从而使钾离子通道激活并快速关闭，使得钙离子内流相对增加，突触前膜去极化，兴奋性突触后电位增加，导致了癫痫发作。面-臂肌张力障碍样发作（FBDS）则被认为与皮层和皮层下存在的额叶-颞叶-基底节脑网络环路破坏有关。CASPR2可在中枢及外周神经的轴突上表达。它可以与接触蛋白2结合形成跨膜轴突复合物，该复合物可通过突触后致密蛋白95（PSD-95）调控钾离子通道。抗CASPR2抗体可抑制CASPR2与接触蛋白-2的结合，从而影响脑及周围神经轴突上的钾离子通道，从而影响静息电位的稳定，导致癫痫。而周围神经则出现高兴奋性，导致肌束颤动和痛性痉挛。
3.3抗γ-氨基丁酸A/B受体相关脑炎与癫痫发作
抗γ-氨基丁酸A型受体（γ-aminobutyricacidtypeAreceptor，GABAAR）相关脑炎是年才被首次报道的一种罕见的AE，目前全世界报道不足百例。其临床主要表现为癫痫、认知功能障碍、行为异常、意识障碍、不自动运动等。而癫痫是该类型AE最为突出的症状。有研究显示，近88%的抗GABAAR相关脑炎患者会出现癫痫发作，发作形式各种各样，其中42%会出现癫痫持续状态。另外，GABAR相关脑炎近半数合并肿瘤，其中胸腺瘤最常见。GABAR是广泛分布于中枢神经系统的一种抑制性离子通道受体，与其配体GABA结合后，可导致氯离子通道开放，使氯离子内流，产生抑制性突触后电位（IPSP），参与快速抑制性突触信号的传递。当因肿瘤或病*感染导致抗GABAR抗体产生时，一方面可以抑制GABAAR的功能，另一方面还可以使其数量减少，最终使神经元抑制性突触信号减少，导致癫痫发生。
抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）相关脑炎是另外一种少见的AE，于年首次报道。目前全世界共报道该类型病例70余例，其中半数以上为中国报道。Meta分析显示，84%的GABABR患者以癫痫起病，其中9.6%的患者表现为癫痫持续状态。50%左右的患者会合并肿瘤，其中最常见的是小细胞肺癌。GABABR是一种代谢型G蛋白偶联受体，主要分布于丘脑、海马和小脑。该受体被激活后通过G蛋白偶联促进钾内流，但同时抑制钙通道，产生缓慢的抑制信号。当GABABR抗体产生后，会导致抑制性信号减弱，导致癫痫发作。而进一步导致的GABAR数量减少，会引起癫痫持续状态。
3.4抗AMPA受体相关脑炎与癫痫发作
抗α-氨基-3‐羟基‐5‐甲基‐4‐异唑丙酸受体
（Antiα‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazoli-propionicacidreceptor，AMPAR）相关脑炎也是一种少见的AE。由于AMPA受体除分布在边缘系统外，还分布在皮层、壳核、小脑、脑干、脊髓等，因此临床除表现为边缘叶脑炎的症状外，还会出现头晕、行走不稳、双下肢截瘫等。可出现快速进展的脑萎缩，头部MRI可见双侧额叶“皮质绸带征”，需要与朊蛋白病相鉴别。有研究显示，约70%的AMPAR抗体相关脑炎合并肿瘤，以肺癌、乳腺癌及胸腺瘤最为常见。30%的患者会出现癫痫发作。AMPA受体是一种离子型谷氨酸受体，海马中分布较多，是由4个亚基组成的四聚体。对钠离子、钾离子、钙离子均有一定的通透性，介导突触的信号传递。当抗AMPA受体抗体产生时，会导致AMPA受体因内化而致神经元表面数量减少，同时抑制性突触的作用代偿性减弱，使神经元内在兴奋性增高，导致癫痫。另有研究显示，一些抑制性中间神经元AMPA受体的减少，可引起大脑对兴奋性神经元正反馈的抑制作用减弱，从而导致癫痫发作。
4自身免疫相关癫痫对于极少数恢复期和后遗症期的AE患者来说，虽然体内已无相关抗体的作用，精神症状、锥体外系功能障碍等急性期症状也已消失，但由于出现了脑结构损害，最终演变为癫痫。此演变的潜伏期尚不确定，但有学者建议对AE至少随访年，观察是否最终演变为癫痫。针对此种癫痫，国际抗癫痫联盟（ILAE）又提出了“自身免疫相关癫痫”这一概念。其实，自身免疫相关癫痫的提出还有更深的意义。从广义上讲，系统性自身免疫性疾病相关的癫痫及AE演变成的癫痫都应属于自身免疫相关癫痫的范畴。但狭义上，自身免疫相关癫痫主要是指一类特殊类型的由免疫介导的自身免疫性脑病，它们往往容易合并脑结构性改变，其引起的癫痫发作极易演变为慢性，且对免疫治疗及抗癫痫药物反应不佳。这就是以抗神经元细胞内抗体为标志的一类疾病，如肿瘤神经抗体（Hu、Yo、Ri、Ma/2、Tr、CRMP5）及GAD65介导的癫痫和Rasmussen脑炎等。因此，虽然同为AE相关癫痫，但有越来越多的证据表明，应将“自身免疫相关癫痫”进行单独分类。以下将对特殊抗体或综合征相关的自身免疫相关癫痫分别进行论述。
4.抗谷氨酸脱羧酶65抗体相关癫痫
抗谷氨酸脱羧酶65（Anti-glutamatedecarboxylase65，GAD65）抗体是神经元细胞内抗体的一种，其引起的脑炎是一种少见的AE。谷氨酸脱羧酶（GAD）可以将兴奋性神经递质谷氨酸催化为抑制性神经递质GABA。抗GAD抗体早在年即被发现，人们发现与抗GAD抗体相关的疾病众多，多个系统均可受累，包括I型糖尿病、艾迪生病、Graves眼病、桥本甲状腺炎、RA等。神经系统疾病包括僵人综合征、小脑性共济失调、脑干症状、周围神经疾病、自主神经疾病以及AE等。GAD分为GAD65和GAD67两种亚型，其中GAD65主要分布在海马等边缘系统。因此，抗GAD65抗体与边缘叶性AE密切相关。抗GAD65抗体相关脑炎约25%的患者合并肿瘤，主要是胸腺瘤和小细胞肺癌。临床主要表现为难治性癫痫，以新发性难治性癫痫持续状态（New-onsetrefractorystatusepilepticus，NORSE）常见，晚期可有认知功能障碍，但精神症状和自主神经症状较少。另一项针对颞叶癫痫和脑脊液抗GAD65抗体阳性的临床研究显示，大部分此类患者会演变为进行性认知障碍和难治性癫痫，而这些后遗症状与早期是否合并其它边缘系统症状无关。这也说明抗GAD65抗体引起的癫痫与常见AE引起的癫痫发作及少数遗留的癫痫可能存在不同的机制，并非同一类疾病。
抗GAD65血清抗体滴度与其发病部位和程度相关。如在I型糖尿病患者中其血清抗体值常低于20nmol/L，而出现AE时，其血清抗体值可能超过00nmol/L。在一项针对2例成人不明原因局灶性癫痫患者的研究中，5.4%呈现GAD65抗体滴度高（U/mL）。通常，GAD65抗体患者（血清滴度20nmol/L或脑脊液检测）与癫痫的难治性疗程有关。虽然抗体滴度决定了合并疾病的种类，该疾病的难治性被认为是继发于T细胞介导的细胞*性，而并非直接的抗体介导的发病机制，抗GAD65抗体可能仅仅是一种特异性标志物。
4.2抗神经元细胞内抗体相关癫痫
抗神经元细胞内抗体包括抗细胞质或核内抗体，如Hu、Yo、Ri、Ma/2、Tr、CRMP5等。这些为传统常见的神经系统副肿瘤综合征的标志物。这些抗体阳性患者中，最常引起癫痫的是抗Hu抗体、抗Ma2抗体以及抗脑衰蛋白反应媒介蛋白5
（Collapsinresponsemediatorprotein5，CRMP5）抗体，发作类型各异，以局灶性癫痫、难治性局灶性癫痫持续状态为常见发作类型。抗Hu抗体又称抗神经元核I型（NNA-）抗体，该抗体阳性的患者除出现边缘叶脑炎的症状外，还可出现脑干脑炎及感觉神经病变，常合并的肿瘤为小细胞肺癌及膀胱癌。Ma2抗体又称副肿瘤抗原ma2抗体，除出现边缘叶脑炎的症状外，白天过度睡眠、发作性睡病、猝倒发作、REM睡眠异常、进食过量、脑脊液食欲素-浓度降低以及下丘脑-垂体功能紊乱等，临床常合并睾丸癌、乳腺癌、睾丸畸胎瘤。抗CRMP5抗体阳性的患者除出现癫痫外，还可表现为共济失调、舞蹈病、认知功能障碍、周围神经病、视神经炎等，常合并的肿瘤为淋巴瘤、肺癌、胸腺瘤等。该类抗体并不致病，仅为一种特异性标志物，而其发病机制是由于细胞*性T细胞介导的细胞免疫导致神经元死亡。因此，这一类疾病往往合并明显的脑结构改变，如HS、海马萎缩、多灶性皮质细胞脱失伴有胶质增生等。
4.3Rasmussen脑炎与癫痫
Rasmussen脑炎是一种多发生于儿童时期的慢性进行性加重的神经功能障碍性疾病，以炎症局限于一侧大脑半球，顽固性癫痫，认知功能进行性受损为特征。该病的平均发病年龄为6岁，大体分为前驱期、急性期和后遗症期。前驱期癫痫发作频率较低，可有轻偏瘫。急性期可出现频繁的癫痫发作，癫痫发作形式多样，其中一半以上的患者会出现局灶性癫痫持续状态。后遗症期可遗留永久性神经功能缺损，由于一侧大脑半球萎缩，绝大多数仍有频繁癫痫发作。Rasmussen脑炎的病因和发病机制较复杂，结合近年研究结果综合分析，认为
其发病主要与免疫反应相关。起初，部分抗体如抗谷氨酸受体3（Glutamatereceptor3，GluR3）抗体及如α7nAch受体抗体等在少数Rasmussen脑炎中被发现，但没有一种固定的抗体在大多数病例中出现。因此，Rasmussen脑炎可能并非由体液免疫介导，而与细胞免疫有关。最近研究表明，外周CD8+T淋巴细胞增殖与Rasmussen脑炎的严重性密切相关。细胞*性T淋巴细胞释放的颗粒酶B细胞可导致神经元凋亡。颗粒酶B细胞可附着于神经元和星形胶质细胞，并使其趋向于淋巴细胞膜。神经元和星形胶质细胞受到细胞*性T细胞的攻击，导致神经元及星形胶质细胞丢失，小胶质细胞激活，从而使神经环路完整性破坏，神经网络兴奋性增高，诱导癫痫发作。
可见，自身免疫相关癫痫多为T淋巴细胞介导的自身免疫因素所致的癫痫，病理多伴有脑结构性改变，癫痫症状多较持续，免疫治疗及AEDs效果不佳，预后不良。
4.4小结与展望
目前，癫痫的免疫性病因研究正如火如荼地进行。越来越多新的抗体被发现，新的发病机制不断被提出。传统意义上的自身免疫性癫痫面临概念上的颠覆，新的、更科学的概念及分类纷纷被提出。其中，“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作”与“自身免疫相关癫痫”的提出具有深远的意义，可以让我们很好地认识AE和自身免疫性癫痫的关系。这也必将指导我们对免疫性病因相关癫痫进行更深入、更科学的研究。
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