01
前言
Gitelman综合征（GS)是一种罕见的肾脏疾病，以低钾血症、低镁血症和低钙尿症为特征，类似于大剂量应用噻嗪类利尿剂后的结果；患病率为每40,人中有1至10人。GS是由由编码噻嗪类敏感的氯化钠协同转运蛋白(NCC)的SLC12A3基因的失活突变引起，临床症状包括虚弱、抽筋、肌无力、夜尿、低血压，在儿童中还包括生长迟缓。最常见的肾外并发症是软骨钙质沉着症。20%到50%的GS患者抱怨头晕，通常归因于低血压或迷走神经疾病。而在临床实践中，观察到眩晕特征提示前庭功能障碍，所以我们假设眩晕和GS之间存在联系。虽然NCC最初被认为是选择性的在肾脏表达，但它也在骨和内耳内淋巴囊的内侧部分表达。内淋巴囊通过离子和水交换来调节内淋巴的动态平衡，而NCC被认为有助于这种动态平衡。我们假设GS的NCC缺陷会导致内淋巴调节的改变。该研究的目的是确定成人GS的前庭缺陷。通过对16例非低血压或迷走性眩晕患者的症状自我评估和前庭功能评估进行回顾性分析。
02
材料与方法
研究人口
收集年9月到年4月GS患者，90名患有GS的成年人被问及是否患有眩晕，排除有直立性低血压的患者。所有患者均有基因证实。这些患者均无耳部手术、颞骨骨折或鼓室穿孔、感染或恶性肿瘤的病史。
前庭评估
（1）神经耳科临床检查
由耳鼻喉专家进行全面的神经耳科检查；检查包括一项完整的神经学测试，特别是评估颅神经和小脑功能，以确定是否存在眩晕的中枢性原因。在眩晕发作期间评估耳鸣和耳闷或听力损失，评估是否存在梅尼埃病的临床三联症、是否有头痛，以评估前庭偏头痛的可能性，同时，为了评估是否存在良性阵发性位置性眩晕，进行了Dix-Hallpike手法。Fukuda踏步试验被用来评估前庭脊髓反射（调节头部运动和位置的姿势调整）。用摇头试验(HST)评价前庭-眼反射，即前庭对眼球运动的控制。
（2）临床前庭检查
采用视频头部冲动试验(VHIT)和视频眼震图(VNG)评价前庭-眼反射，包括动力学试验和双温冷热试验。每项测试都对应于一个特定的前庭频率评估：高频的VHIT、中频的动态测试和低频的双温冷热测试。
（3）前庭综合征的定义
有明显病理性前庭功能的前庭综合征，临床诊断为摇头试验诱发的眼球震颤，伴有或无45°以上的Fukuda踏步试验，和/或临床诊断为VHIT异常、运动试验异常或双温冷热试验异常。鉴于其敏感性和特异性差，孤立的异常Fukuda踏步试验被认为不符合前庭综合征的标准。
听觉检查
根据年修订的AAO-HNS标准，使用四个频率(0.5，1，2，4kHz)的纯音测听阈值计算平均听力(PTA)[32]。听力损失的定义是在这些频率中至少有一个频率的PTA大于或等于20dB。
治疗和随访
以纯粹描述性的回顾方式监测治疗的有效性。使用的药物包括倍他司汀(一种类似组胺的药物，作用于参与前庭损伤后恢复的神经系统)和乙酰-DL-亮氨酸(一种天然必需氨基酸的乙酰化衍生物，可改善急性眩晕期间的中央前庭代偿)。
03
结果
临床和临床耳、鼻、喉调查
（1）患者的特征
在90名GS患者的队列中，20名(22%)主诉眩晕。其中4人拒绝调查，16名患者(10名女性，中位年龄41岁(IQR38-47岁))被转介进行神经耳科检查。临床特征总结如表1。对GS的随访期为7至30年(中位数17.5年)。这些患者在坐位和站位都有低血压(GS的一个已知症状)，但没有直立性低血压。GS患者的血钾和镁浓度显著降低(分别为2.9~0.55和0.58~0.17mmol/L)。有8例(50%)GS合并软骨钙质沉着症。调查结果显示，6名患者(38%)报告称，他们在30岁至50岁之间出现眩晕症状。
表-1患者的临床特征
（2）神经耳科临床及前庭检查
所有患者双侧鼓膜正常。16例患者中有6例(38%)听力测试异常。双侧高频听力损失4例(4kHz平均听力损失33.75±6.29dB，平均年龄45.5岁)，单侧低频听力损失3例(Hz平均听力损失25.5dB)，1例均有低频和高频听力损失(表2)。8名患者(50%)临床前庭评估异常：7名患者(44%)在Fukuda踏步试验中出现姿势偏差，这意味着存在前庭脊髓通路异常，5名患者(31%)存在由HST引发的水平眼球震颤，这意味着存在异常的前庭-眼通路。
所有患者的VHIT均正常。16例患者中有6例(38%)前庭试验有明显异常：4例(25%)前庭运动试验异常，3例(19%)冷热试验明显异常。有一位患者，两者都是异常的。
表-2Gitelman综合征眩晕患者的神经耳科临床检查及前庭功能检查结果
(3)前庭综合征的诊断
16例患者中有7例(44%)有前庭综合征。这些患者都没有梅尼埃病三联征。(见图-3)
Auditorysigns+:耳鸣、听闷或听力丧失;Fukuda+:原地踏步试验阳性;HST+:摇头试验触发眼震;kinetic+:动能测试显示方向优势超过2%;caloric+:双温试验显示双耳差异在25%或以上。
结果比较
前庭试验异常者与前庭试验正常者在血压、血钠、镁水平、软骨钙病病史、听力损失、性别、年龄等方面均无显著差异。值得注意的是，从坐姿改为站姿后，两组之间的心率增加相似(次/分对次/分；p=0.22)。
治疗
根据前庭试验结果，2例(13%)前庭综合征患者(第11例和第15例)接受倍他司汀(24mg2/d)治疗，效果良好，随访2年内眩晕的强度和频率均有所降低。两名患者(患者2和8)主诉虚弱的眩晕，但没有前庭综合征或耳鸣，经倍他司汀治疗后，也有显著改善。两名患者(患者1和2)接受了乙酰DL-亮氨酸治疗急性眩晕危象，但治疗效果不佳(表2)。
04
讨论
在GS中，眩晕通常被归因于立位性低血压。在这项观察性研究中，我们报告了16名没有直立性低血压的患者的眩晕调查占我们队列患者的18%。自我评估显示，从平躺到站立的转变在不到50%的患者中引发了危机。这一特征和其他特征，包括发现头部旋转可能引发短暂的旋转性眩晕，以及躺下时可能发生眩晕，都高度暗示内耳功能障碍。出于这个原因，我们对16名主诉眩晕的成年人进行了高精度的神经耳科调查。我们记录了其中7人(44%)的前庭功能异常，首次强调了独立于直立性低血压的GS患者前庭功能障碍的存在。
导致眩晕的两个最常见的前庭原因是良性阵发性位置性眩晕和梅尼埃病。良性阵发性位置性眩晕是由头部相对于重力的突然运动引发的，这会导致碳酸钙晶体自由漂浮的颗粒在半规管内迁移。由于GS患者容易发生软骨钙质沉着症，可能与镁缺乏有关，我们想知道这些受试者的内耳中是否存在焦磷酸钙晶体。然而，我们在我们的人群中没有发现良性阵发性位置性眩晕的临床证据。此外，眩晕和软骨钙化病史之间没有相关性。此外，焦磷酸盐晶体沉积和碳酸钙晶体沉积的病理生理也不同。镁的消耗有利于GS中焦磷酸盐晶体的沉积，从而抑制焦磷酸盐晶体的酶降解，据我们所知，这些晶体从未在内耳中被报道过。这些结果反对GS患者出现良性阵发性位置性眩晕。
患者出现的症状与梅尼埃病的症状有重叠之处，但与其定义并不相符。梅尼埃氏病的临床定义是与波动的低频听力损失或听觉症状(耳鸣或耳鸣)相关的发作性前庭症状，出现时间从20分钟到12小时不等。通常情况下，梅尼埃病患者的VHITs正常，而动态和双温测试通常是异常的。在7名确诊为前庭综合征的GS患者中，有5名报告耳鸣伴有单侧耳鸣耳闷或听力丧失，但没有一名患者有真正的梅尼埃氏病三联症。事实上，在我们的队列中，眩晕的持续时间(87%的病例少于20分钟)比典型的梅尼埃病患者的眩晕持续时间更短，后者的危机通常持续至少20分钟。在我们的队列中，44%的病例出现眩晕的年龄在30岁之前，比梅尼埃氏病的发病年龄比平常要早，而梅尼埃病的症状起病年龄通常在30岁到70岁之间[23]。然而，这一结果可以与遗传性梅尼埃氏病的早期症状相匹配。
梅尼埃氏病的病理生理学尚不清楚，但很可能与内淋巴积水有关，后者被认为是内淋巴离子转运失调所致。内淋巴囊细胞在钠转运和内淋巴液容量调节中起重要作用。这些细胞表达几种钠转运蛋白，包括NCC，这是GS患者缺乏的辅助转运蛋白。我们认为，在GS患者中，NCC的缺乏改变了内淋巴室的组成和/或体积，肾素-血管紧张素系统在肾脏钠丢失的激活下，刺激内淋巴囊细胞表达的其他盐转运体，以部分抵消这种缺陷。这可以解释在队列中观察到的表型差异。此外，内淋巴囊中的NCC突变可能导致内淋巴液中钠的积累。我们假设，由于水通道蛋白的存在，GS内淋巴囊中的钠浓度保持正常，水孔蛋白将与钠保持水分平衡，阻止内淋巴囊中钠浓度的增加，但会导致内淋巴囊中的积水。
为了治疗眩晕，四名患者(其中两名被诊断为前庭综合征)接受倍他司汀的长期治疗；所有四名患者都报告眩晕有所改善。相比之下，两名患者在眩晕危象期间接受急性治疗的乙酰-DL-亮氨酸并没有改善症状。由于研究规模小，不能确定这两种治疗方法是否具有广泛的疗效，还需要进一步的研究。
该研究首次描述了GS的患者的前庭功能异常。研究数据提示NCC在调节内淋巴成分和/或容量方面起着重要作用。前庭综合征应该被认为是GS的一种新的肾外表现，治疗这些患者的肾科医生和内科医生应该意识到这种致残的表现，这需要特定的评估，并且可以治疗。
文献来源：AlexandruM,CourbebaisseM,LePajolecC,etal.,BlanchardAnne.().InvestigationofVestibularFunctioninAdultPatientswithGitelmanSyndrome:ResultsofanObservationalStudy.JClinMed,9(11)
编者结语
Gitelman综合征是一种常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病，是由氯化钠协同转运蛋白(NCC)的SLC12A3基因的失活突变引起，以低钾血症、低镁血症和低钙尿症为特征，临床表现为虚弱、抽筋、肌无力、夜尿、低血压，在儿童中还包括生长迟缓。该类患者病程中也可出现头晕/眩晕、听觉减退等前庭耳科受损表现，与其NCC调节内淋巴环境有关，为GS的肾外表现。
眩晕诊治我们一路同行