罕见病·科普
遗传代谢病是引起智力障碍的一大类疾病，肌酸缺乏综合征是其中之一。肌酸缺乏综合征又称为脑肌酸缺乏综合征，病因是肌酸合成和转运障碍，以脑肌酸缺乏为特点，引起智力运动发育落后、停滞或倒退，一些患者合并孤独症样症状、精神行为异常、癫痫。
小刚三个月之前发育基本正常，四个月的时候去打预防针，保健科医生发现小刚运动、认知发育等有问题。从此，父母带小刚开始多处就医，最初疑诊“轻度脑瘫”，断断续续做了3年康复训练。但是，小刚的智力运动进步非常缓慢，3岁以后孤独症症状越来越明显，烦躁，睡眠很差，经常大哭大闹，难坏了父母。直到5岁时，小刚才终于确诊为脑肌酸缺乏症，血液肌酸降低，尿液肌酸亦降低，而“脑瘫、孤独症”是疾病的表现。幸运的是，脑肌酸缺乏症是能治疗的疾病，经过肌酸补充治疗和对症治疗，小刚情绪稳定下来，睡眠好转，学习能力、体力都逐渐提高。基因分析显示小刚GAMT双杂合突变，病因是胍基乙酸甲基转移酶缺陷，父母分别携带一个致病变异。小刚母亲在怀二胎时抽了羊水，确认胎儿也没有携带相同致病变异。小刚的弟弟顺利出生，现在1岁多了，发育正常。肌酸是一种重要的营养素，在人体内主要由精氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸三种氨基酸合成，为肌肉和神经细胞提供能量，而小刚严重肌酸缺乏，造成进行性脑损害，引起认知、运动障碍和精神异常。接下来，让我们一起学习一下“肌酸缺乏综合征”。发病机制
肌酸是一种含氮有机酸，在自然界存在于脊椎动物体内，主要功能是为神经组织和肌肉提供能量。肌酸的来源分外源性肌酸和内源性肌酸，外源性肌酸约占人体所需肌酸的50%，主要来源于鱼、肉等食物，内源性肌酸主要由肾脏、胰腺和肝脏合成。精氨酸在L-精氨酸-甘氨酸脒基转移酶催化下生成胍基乙酸，胍基乙酸和S-腺苷-L-甲硫氨酸在胍基乙酸甲基转移酶催化下生成肌酸和S-腺苷半胱氨酸。肾脏和胰腺中L-精氨酸-甘氨酸脒基转移酶活性较高，肝脏中胍基乙酸甲基转移酶活性较高。肌酸通过血液循环被运输到各组织器官，主要是给脑和肌肉提供能量。肌酸到达脑和肌肉后，由钠和氯依赖性肌酸转运体介导进入细胞，细胞内一部分肌酸由肌酸激酶催化转化为磷酸肌酸，并产生能量；另一部分肌酸和磷酸肌酸转化为肌酐，主要通过尿液排出。L-精氨酸-甘氨酸脒基转移酶、胍基乙酸甲基转移酶、钠和氯依赖性肌酸转运体的缺陷均会导致肌酸合成和转运障碍，引起肌酸缺乏。前两者缺陷为常染色体隐性遗传病，肌酸转运缺陷属于X-连锁遗传病。临床表现
肌酸缺乏综合征的主要症状为精神发育迟滞、语言发育迟缓和癫痫。患者发育迟滞程度轻重不等，以多动和孤独症为特征，累及锥体外系时出现运动障碍。精氨酸-甘氨酸脒基转移酶缺陷最常见的表现为轻中度智力低下，可伴有肌无力、肌张力低下、语言发育延迟、孤独症行为。胍基乙酸甲基转移酶缺陷患者个体差异显著，表现为轻度到重度的精神发育迟滞、难治性癫痫，大部分重症患者伴有运动障碍和基底节损害。钠和氯依赖性肌酸转运体缺陷是肌酸缺乏综合征最常见的病因，约占50%，主要表现为智力运动发育迟滞、自闭行为和注意缺陷多动障碍；一些患者伴有癫痫、肌张力减退、关节过伸、运动障碍、身材矮小、脑萎缩、面部畸形、心律失常和肠道症状等。▲图片来源于网络
诊断
1.脑磁共振波谱示肌酸缺乏，但不提倡作为首选筛查手段。2.尿、血和脑脊液中胍基乙酸、肌酸和肌酐测定。精氨酸-甘氨酸脒基转移酶缺陷患者尿、血、脑脊液中胍基乙酸浓度降低，肌酸和肌酐减低，肌酸/肌酐比值不变；胍基乙酸甲基转移酶缺陷患者尿、血、脑脊液中胍基乙酸浓度增高，肌酸和肌酐减低，肌酸/肌酐比值不变；钠和氯依赖性肌酸转运体缺陷患者胍基乙酸浓度正常，尿肌酸可正常或升高，肌酐降低，肌酸/肌酐比值升高。
3.基因检测，有助于确诊。精氨酸-甘氨酸脒基转移酶相关基因AGAT双杂合突变或纯合突变；胍基乙酸甲基转移酶相关基因GAMT双杂合突变或纯合突变；钠和氯依赖性肌酸转运体相关基因SLC6A8突变。治疗与预后
1.肌酸：～mg/(kg·d)，口服，可有效补充脑肌酸，改善精氨酸-甘氨酸脒基转移酶缺陷和胍基乙酸甲基转移酶缺陷患者症状。补充肌酸对于钠和氯依赖性肌酸转运体缺陷患者效果较差。
2.对症治疗：语言及运动康复治疗、行为治疗以及抗癫痫治疗等。
3.饮食干预：对于胍基乙酸甲基转移酶缺陷患者，可以限制饮食来源的精氨酸，减轻胍基乙酸的神经*性作用。补充苯甲酸钠可减轻由于精氨酸缺乏引起的尿素循环障碍。产前诊断
在先证者基因诊断明确的基础上，母亲再次妊娠时，通过胎盘绒毛或羊水细胞进行基因分析，可对胎儿进行诊断，以避免相同疾病患儿出生。
大多数遗传代谢病为常染色体隐性遗传病，随着疾病进展，引起脑损害及多脏器损害。尽早明确智力障碍背后隐藏的的病因，精准诊断，正确治疗，才能有效控制疾病。肌酸缺乏综合征是可治疗的遗传代谢病代表之一，部分患者补充肌酸后可以康复，越早治疗效果越好。参考文献：[1]刘玉鹏，赵子江.肌酸缺乏综合征[M]//杨艳玲.从病例开始学习遗传代谢病.北京：人民卫生出版社，：-.[2]张尧，姜玉武.肌酸缺乏综合征[M]//陈静.可治性罕见病.上海：上海交通大学出版社，：-.特别医院儿科陈哲晖医师我是杨医生，不负医学不负卿
医院儿科教授、博士生导师兼任：北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长；中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长；中国出生缺陷干预救助基金会儿童遗传代谢病专家委员会副主任委员；中国医师协会临床遗传学组委员，青春期医学专业委员会临床生化学组副组长；中国医师协会儿科分会神经修复学组副组长；中国医师协会检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员。亚洲遗传代谢病学会理事。研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗