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抗合成酶综合征（ASS）
是一组以抗氨酰tRNA合成酶抗体阳性为特征的炎性肌病临床亚型，临床上常表现有肌炎、间质性肺病（ILD）、发热、关节炎、技工手、雷诺现象等。相较于其他炎性肌病，ASS更容易合并ILD，很多患者以ILD为首发表现，很容易被漏诊误诊。
其中ILD最常见，发生率高达80％，ILD包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、普通性间质性肺炎和急性间质性肺炎，NSIP是最常见的ILD类型。
约占皮肌炎（DM）或多发性肌炎（PM）的1/3。
ASS-ILD以中老年女性多发，临床表现以呼吸道症状、技工手、关节炎常见，患者从出现症状到确诊平均时长约1年，提示该病早期诊断仍是突出问题。
研究报道其年发生率约为0.6/10万，男女比列约为1:2。抗合成酶抗体的靶点是氨酰tRNA合成酶，它是促进氨基酸与特定tRNA结合参与蛋白质合成的细胞蛋白质家族。其中临床以抗组氨酰tRNA合成酶（JO-1）抗体（60%-80%）最为常见，其他还包括抗PL-7抗体（10%-15%），抗PL-12抗体（5%-15%），抗EJ抗体、抗OJ抗体（5%），抗KS抗体，抗Zo抗体等。抗合成酶抗体不同，患者临床表现往往不同，疾病严重程度和预后也不同。
影像学：
ASS-ILD患者HRCT表现在轴面分布特点以外周为主，冠状面主要在基底部分布，肺间质疾病的影像学类型以NSIP为主，其次是NSIP-OP。NSIP-OP是一种混合型ILD变类型，即在NSIP背景上出现典型的OP，NSIP-OP的影像表现在其他间质性肺疾病中相对少见，影像学表现NSIP-OP时，应寻找是否有抗合酶抗体的存在。
A：76岁女性，CT表现为双下肺为主的磨玻璃影、网格影，符合NSIP；
B、C：同一患者46岁女性，B显示双肺下叶背段支气管血管束周围斑片状实变影，左侧呈反晕征，符合OP；
C为稍下层面显示双肺下叶基底段磨玻璃影、网格影，符合NSIP，该患者影像表现为NSIP-OP；
D：72岁女性，CT显示双下肺蜂窝影，符合UIP
病例介绍一：
患者，女，48岁，年10月2日就诊。患者因渐进性呼吸困难5个月加重20d入院，病程中有双手脱皮症状。
既往史：甲状腺乳头癌术后2个月。
查体：肺部听诊双下肺可闻及散在爆裂音，以右肺为著。
辅助检查：抗核抗体谱（ANA）、抗Ro-52抗体、抗Jo-1抗体阳性（+++），胸部CT示两肺见斑片影、索条高密度影，以右肺为著。肺弥散功能符合重度障碍，DLCO%=37.0。血常规、红细胞沉降率、肌酸激酶（CK）、肌电图、心脏彩超未见异常。
治疗过程：请风湿内科会诊，考虑无肌病性DM的可能性大，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠每日40mg静脉输注，7d后出院改为口服醋酸泼尼松每日30mg，逐渐减量（每2周减1片），至每次20mg，每日1次。1个月后复查胸部CT示两肺近胸膜下区见斑片影，双下肺可见索条影，较前吸收。肺弥散功能符合重度障碍，DLCO%过低，未能计算。嘱醋酸泼尼松每日20mg维持性口服，定期复查。出院后2个月，患者因呼吸困难突然加重3d再次入院。入院后，复查ANA未见改变，胸部HRCT示两肺斑片影、部分呈磨玻璃影，血常规、红细胞沉降率、CK未见异常。
再次请风湿内科会诊，明确诊断为ASS。建议注射用甲泼尼龙琥珀酸钠每日80mg联合复方环磷酰胺每次mg，每日1次治疗。出院后45d门诊复查胸部CT示两肺见斑片影及索条影，较前明显吸收，病情平稳。
病例介绍二：
男性，66岁，职业：保安，退休。因「面部浮肿及双手指胀痛2月余，伴活动后气短加重1周」就诊。患者2月前自觉眼睛和面部浮肿，检查尿，肾功能及心脏均正常。后症状持续并出现手指肿胀，严重时不能弯曲和握手，先后骨科就诊按关节炎治疗，症状无好转。近1周来出现活动时气短、乏力，伴有双手关节痛肿胀明显加重。无发热和咯血，无明显肌痛，无口干、眼干。遂至门诊行胸部CT提示双肺磨玻璃改变，给予口服抗生素、抗病*治疗后活动后气短仍旧，遂收治入院。既往体健，无烟酒嗜好。
（左：治疗前；右：大剂量皮质激素治疗7天后）
治疗前后肺功能比较：
肌炎抗体谱检测结果：
胸部CT的变化：
入院前胸部CT
入院后一周CT：使用40-60mg甲强龙，呼吸困难缺氧进行性加重。双肺磨玻璃渗出明显增多，胸膜下及双下肺网格影增多。
甲强龙80-mg治疗后7天CT。双肺磨玻璃渗出明显减少，纤维条索影增多。
吡啡尼酮mgtid+美卓乐32mgqd+他克莫司1mgbid2周后CT。双肺磨玻璃渗出明显减少，纤维条索影减少小叶间隔增厚明显改善。
激素联合免疫抑制剂治疗后肌酸激酶的变化：
病例讨论
现已鉴定出8种ASS的抗ARS抗体，其中抗Jo-1抗体最常见（最高达85%），其他抗体分别为PL-12、PL-7、EJ、OJ、KS、Ha和Zo。本病一般女性患者多于男性，好发于成人，儿童比较罕见。
ASS可出现肌炎、ILD、关节炎、技工手、雷诺现象、发热，其临床表现多样，容易造成误诊。其中ILD最常见，发生率高达80％，ILD包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、普通性间质性肺炎和急性间质性肺炎，NSIP是最常见的ILD类型。
YURA等研究发现，在特发性间质性肺炎中抗ASS阳性率为6%。
DEBRAY等也指出，对于胸部CT示NSIP或（和）OP的患者应考虑ASS的可能性，且发现虽然经过充分治疗，仍有1/3的患者发生纤维化；并且合并ILD的ASS患者并发肺动脉高压（PH）的风险高。PH与ASS较低的生存率显著相关，3年生存率为58％。因此，对于累及肺部的ASS可行超声心动图检查，明确有无PH，进而及时干预治疗，以提高生存率。同时，对于有PH的患者，也应考虑ASS的可能性，防止误诊。
ILD、肌炎和关节炎是ASS典型临床三联征。
在抗Jo-1抗体阳性ASS患者中，疾病早期临床三联征出现概率很低，以一个或两个典型三联征中的症状出现多见。一项关于抗Jo-1抗体阳性ASS的疾病模式变化的多中心回顾性研究发现，早期单独出现三联征（关节炎、ILD或肌炎）的患者，其随后发生其他三联征的风险很高。相较于其他抗ARS抗体阳性（抗PL7和抗PL12）的患者，抗Jo-1抗体阳性的患者有更高和更严重的肌肉受累，且在病程中具有长期和短期复发的高风险性，严重影响患者的生活质量。该患者虽无肌肉累及，但仍需警惕其风险性。肌肉损伤可引起CK升高，因此监测CK可发现肌炎的可能，并可以动态追踪肌炎活动。肌炎诊断的金标准是肌肉活检，组织病理学为肌束周围区域和肌束膜碎裂肌细胞损伤，腱周坏死性肌病是大多数ARS相关性肌炎最常见的特征。
大多数ASS患者以前会被分类为DM，因为ASS与DM有相同的肌肉损伤的纤维束旁分别模式。
CERBELLI等通过回顾性分析ASS（11例）与DM（7例）肌肉的形态学、免疫组织学和组织酶学特征总结得出：与DM相比，ASS发生的坏死主要位于纤维束周围区域，通常局限于孤立和（或）小纤维病灶，与肌细胞再生有关，且其散在的细胞色素C氧化酶缺陷型纤维不限于纤维束周围区域，为两者的鉴别提供了线索。ASS也可以技工手、雷诺现象或发热的症状单独出现或首发，因此对于不明原因的患者可考虑ASS的可能性。
多项研究发现在抗Jo-1抗体中，抗Ro-52抗体普遍存在，且增加了癌症的风险，主要是消化道（主要是结肠癌）和妇科（卵巢癌和乳腺癌）的恶性肿瘤。抗Ro-52抗体的存在与癌症之间的关联可能与染色体11上Ro-52抗原的基因定位有关，染色体11p15.5区段的确可能存在涉及癌症发作和进展的基因。
PINAL-FERNANDEZ等研究发现，抗Jo-1抗体和抗Ro-52抗体同时出现，会出现更加严重的肌炎和关节炎，这可能是因为Ro-52靶向许多转录因子，调节IL23-Th17途径的促炎细胞因子的产生，从而与组织特异性炎症和全身性自身免疫的发病相关联。
WAKASUGI等发现，tRNA合成酶的分泌可能通过阻止翻译并产生需要的细胞因子来促成细胞凋亡。ASCHERMAN在年研究总结提出，先天性和适应性免疫的激活是ASS的发病机制，但仍需进一步探索两者之间的“弥合差距”。
目前，对于本病治疗的研究有限，缺乏大量的临床随机对照试验。虽然糖皮质激素一直是ASS一线治疗药物，但是单独运用糖皮质激素治疗时，在逐渐减量过程中，肺部疾病易复发。该患者发病早期即采用单一疗法，短期内疾病复发；而联合应用免疫抑制剂环磷酰胺治疗后，肺部影像学明显吸收。LI等回顾性分析本病的治疗，推荐醋酸泼尼松加免疫抑制剂作为一线治疗药物，可联合秋水仙碱、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢霉素A、霉酚酸酯、他克莫司等免疫抑制剂；也有研究表明，加用抗纤维化药物如吡非尼酮对于肺功能改善也起到一定疗效；对于一些难治性患者，可使用免疫球蛋白、利妥昔单抗、肺移植等治疗方法。
鉴别：特发性炎性肌病（IIMs）
IIMs统称为肌炎，是一组异质性的疾病，其共同特征为骨骼肌的慢性炎症所导致肌无力。皮肤，关节，肺，胃肠道和心脏也常被累及并和死亡率相关，其中，IIMs患者ILD发病率超过50%。目前，IIMs最常被分为多发性肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎，虽然多发性肌炎在很大程度上被归入免疫介导型坏死性肌病（IMNM）和抗合成酶综合征等更清晰的亚型，但这种分类由于临床和病理特征常存在重叠有其局限性。
10多年前只有少数肌炎包含相关的自身抗体。新的特异性自身抗原的发现成为此领域的一个重要进展。10年来，IIM疾病谱经历了从疾病的主要特征为肌无力，部分伴皮疹到包括患有复杂，甚至致命的多器官累及的疾病的演变。近年来一类明显的亚型病人出现，其伴有明显或严重甚至致命的ILD。例如，具有抗MDA5自身抗体的IIM患者可能会出现暴发性间质性肺炎，病情危重，死亡率很高。抗合成酶抗体（anti-synthetaseantibody，ARS）抗体阳性代表一种被称为抗合成酶综合征（ASS）的表型。由于新的肌炎特异性抗体（MSAs）的发现，在IIM疾病谱中鉴别这些亚型成为可能。MSAs的一个独特方面是同一个患者中极其罕见被检测到多个自身抗体。因此，MSAs是识别肌炎同类亚型的理想生物标记，是诊断和分类IIMs的关键。有文献报道已排除CTD的特发性ILD或特发性间质性肺炎根据自身抗体筛查结果8.5%~11.1%的患者需要更改最终诊断和治疗方案。
总之，临床上ASS常以ILD首发，容易造成误诊。因此，应细致体检，注意询问是否有关节肿痛、肌无力、技工手、雷诺现象等结缔组织病的表现，早期完善肌酶谱、肌电图检查，完善ANA等检测，以及时诊断，早期治疗，改善预后，降低死亡率。同时临床医生应对本病有更为全面的了解，拓宽临床思路，呼吸内科、风湿免疫科等多学科共同诊治，降低误诊率，改善预后。
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