题记
癫痫病学的历史本身就是一幅波澜壮阔的人类探索自身之谜的历史；而承载这幅历史画卷的则是群星璀璨、熠熠生辉的癫痫病学家们，正是他们的执着和专注、激情和理性，在各自领域里开疆拓土、开拓创新，才能推动着癫痫病学不断的前行和进步。
---江城子
ShunsukeOhtahara教授（大田原俊辅，-）是国际公认的、有着非凡洞察力和国际影响力的儿童神经学家和癫痫病学家，年ILAE癫痫和癫痫综合征分类体系纳入了Ohtahara综合征(婴儿早期癫痫性脑病，OS)则是对Ohtahara教授学术成就的最大肯定，Ohtahara教授是日本小儿神经科的缔造者、发育性癫痫病学和年龄依赖性癫痫性脑病概念的首创者、日本冈山大学医学院小儿神经科的骄傲。Ohtahara(图1)于年3月16日去世，享年83岁。Ohtahara生前患有神经肌肉疾病，长期住院。尽管由于肌无力和严重的腿部疼痛、行走困难，但并未妨碍他继续给同事们和学生们授课、继续为众多癫痫患儿服务。即使在病床上、尽管健康状况每况愈下，Ohtahara总非常珍惜和享受与家人和朋友们之间的倾心交流，珍惜生命的每一刻，直至去世前的几个星期。对他的众多学生而言，Ohtahara是一个神一样存在的伟大导师，他的辞世让整个日本癫痫病学界充满了深深的悲伤，国际癫痫病学界也痛失了一位标杆性的大师。
图1.日本著名的癫痫病学家Ohtahara教授
ShunsukeOhtahara教授
（-）
秉烛达旦笃学好古Ohtahara年2月出生于冈山县（OkayamaPrefecture，位于日本东南部）的冈山市，毕业于冈山大学医学院，年获得医学博士学位。为了跟随已故的EijiHamamoto教授学习，Ohtahara进入冈山大学研究生院儿科系，并于年获得哲学博士学位。-年Ohtahara任助理教授；-年任儿科副教授。年Ohtahara成为冈山大学医学院神经生物学研究所新成立的发育神经科学和儿童神经病学系的创始教授和主任。
日本小儿神经科的缔造者为了小儿神经学科的发展，Ohtahara多年来苦心游说、力促小儿神经病学从儿科学中独立出来，功夫不负有心人。年，日本首个小儿神经科终于诞生在日本的冈山大学医学院。年Ohtahara退休，成为荣誉教授，并转战到冈山县高桥市的Kibi国际大学担任儿科和小儿神经病学教授。Ohtahara是年成立的日本小儿神经病学学会的创始人和七名管理委员会成员之一。
日本癫痫研究的先驱：聚焦大脑的神经生理发育Ohtahara对发育和小儿癫痫特别感兴趣，历经40多年的艰辛探索、砥砺前行，借助于临床-电生理综合方法学，穷尽毕生的精力力图阐明小儿神经生理发育、成熟及其与癫痫的相关性。
Ohtahara是日本癫痫研究的先驱，年开始对小儿癫痫进行研究。彼时，冈山大学神经外科只有一台8导的脑电图机，由神经外科医生DennosukeZinnai教授支配管理。年，经过Ohtahara的不懈努力，终于在冈山大学儿科安装了一台现代化的16导脑电图机。Ohtahara注意到小儿脑电图会随着年龄的改变而发生剧烈的变化。Ohtahara对大脑发育产生了浓厚兴趣，通过脑电图和诱发电位等神经电生理检查技术，Ohtahara研究了儿童期正常大脑功能的发育，这一领域在当时的世界范围内鲜有人研究。Ohtahara决定从新生儿期开始，对整个儿童期的脑电图和诱发电位随年龄变化而改变的情况进行广泛而深入的研究。Ohtahara发现上述电生理参数显示出特定的年龄相关性变化，这些参数的变化与年龄不一定有线性关系，但变化确实发生在发育的关键阶段(图2和图3)。
图2.年龄依赖性癫痫性脑病脑电图和婴儿神经生理学发育的演变。脑电图：婴儿期从抑制-爆发到高度失律的改变。在诱发电位和脑血流等神经生理学检查中观察到了随年龄的改变。ABR：脑干听觉反应；F-VEP：闪光视觉诱发电位；PR-VEP：模式反转视觉诱发电位；SEP：体感诱发电位；MV：微振动；BR：眨眼反应；SSEP：短潜伏期SEP；PI：多普勒超声流量计中的脉动指数。
图3.年龄依赖性癫痫脑病脑电图和儿童早期神经生理学发育的演变。脑电图：儿童早期高度失率到弥漫性慢-棘慢波的改变。在诱发电位神经生理学检查中观察到了随年龄的改变。ABR：脑干听觉反应；F-VEP：闪光视觉诱发电位；PR-VEP：模式反转视觉诱发电位；MV：微振动
Ohtahara最初的研究策略是依照年龄的大小，建立正常新生儿、婴儿和儿童的脑电图大数据库；建立新生儿期起病的癫痫病例库，并在此基础上开展前瞻性随访研究长达15年之久。随着研究的进展，Ohtahara还相继引入了日益更新的新技术，如相干性分析和拓扑图、诱发电位、事件相关电位、脑血流等，以获得更好的横断面和纵向研究结果。截至-年，Ohtahara及其同事最终完成了对日本小儿脑电图等神经生理发育的研究，这些研究系统地阐明了小儿系统神经生理发育规律，获得从新生儿期到成年期的规范发育数据。
发现Ohtahara综合征及其演变-年间，在儿童难治性癫痫的研究中，Ohtahara发现在一类严重的新生儿癫痫，其脑电图表现为抑制-爆发，不同于以前的TracéAlternant（交替图形）周期性脑电图模式。
年，Ohtahara在一组严重的新生儿癫痫患儿中发现了具有特征性症状学---强直痉挛发作(癫痫性痉挛)和特征性脑电图模式---抑制-爆发，这与新生儿缺氧缺血性脑病/深度麻醉中的高度失律/爆发-抑制模式不同。Ohtahara将该组患者命名为“早期婴儿癫痫脑病伴抑制-爆发(EIEE)”。基于EIEE中的抑制-爆发模式与正常新生儿中的TracéAlternant（交替图形）或新生儿缺氧-缺血性脑病的爆发-抑制模式之间的差异，Ohtahara推测EIEE中的抑制-爆发模式代表了皮质下痫样放电，是由于广泛而严重的皮质功能紊乱导致皮质-皮质下相互作用紊乱所致。
Ohtahara综合征是一种以癫痫性强直痉挛和脑电图上抑制-爆发为特征的早发性症状性全面性癫痫综合征，Ohtahara认为儿童期起始的癫痫一定是内在的脑发育与外源性因素相互作用的结果。
年，EIEE得到ILAE的认可，并以发现者的姓名命名为Ohtahara综合征，列入ILAE国际癫痫和癫痫综合征分类体系症状性全面性癫痫序列中。
Ohtahara及其同事在对Ohtahara综合征患者的随访研究中，还发现了Ohtahara综合征可以演变为West综合征，与EEG从抑制-爆发到高度失律的演变一致；West综合征也常演可变为Lennox-Gastaut综合征，与EEG从高度失律到弥漫性慢棘慢波的演变一致(图4)。
图4.癫痫综合征之间的转换。在75%的Ohtahara综合征(OS)可演变为West综合征(WS)；2.6%的WS患者有OS病史，而36%的Lennox-Gastaut综合征(LGS)有WS病史；OS演变为WS常见于3-6个月，而WS演变为LGS常见于2-3岁。
发育性癫痫病学及年龄依赖性癫痫性脑病概念的首创者一方面，Ohtahara通过引入发育性的方法学--即发育癫痫病学，从而开创了癫痫病学的新纪元，发育癫痫病学强调了年龄相关的癫痫易感性和电-临床相关性在小儿癫痫中的重要意义，Ohtahara的发育癫痫病学理念和方法学，彻底改变了小儿癫痫的概念，有助于癫痫和癫痫综合征的合理分类、治疗和预后。
时至今天，国际上最新提出的所谓“发育性癫痫性脑病（developmentandepilepticencephalopathy，DED）”新概念，回看Ohtahara当年的研究工作，追根溯源，DED不过是旧瓶装新酒，老调重弹而已！
在多年来对诸多病例的纵向随访研究中，Ohtahara发现了Ohtahara综合征、West综合征和Lennox-Gastaut综合征这三种综合征可随年龄增长而转化的规律（图4），在此基础上，Ohtahara提出并进一步阐述了年龄依赖性癫痫性脑病的概念，其中大脑的特定发育阶段对综合征的演变非常重要。
这三种综合征有以下共同特征：(1)在特定的年龄阶段起病；(2)特定类型的全面性发作、发作频繁、难治；(3)严重的、持续性癫痫性EEG异常，(4)病因异质性；(5)精神运动发育不良。
基于以上三种癫痫综合征的演变和共同特征，Ohtahara认为这些综合征属于一组年龄相关的癫痫性脑病。除了这些共同的特征外，每一种癫痫综合征都有其特定的电-临床特征。由于每种综合征特有的电-临床特征与病因的异质性相关，年龄/成熟因素对其电-临床特征而言是决定性的因素。因此，这些综合征可能是特定发育阶段，大脑对各种非特异性的外源性脑损伤和/或内源性/遗传性脑功能障碍所致的年龄特异性癫痫。
Ohtahara建议采用“年龄依赖性癫痫性脑病”这一术语，因为发育/精神退化显然是由持续、频繁的发作和持续、严重的痫样放电所致。
在难治性癫痫的研究中，Ohtahara非常注重病因学研究，力求寻找难治性癫痫的病因及可疑的遗传因素。在Ohtahara晚年时，当他听说在他的Dravet综合征患者中检测出钠通道基因异常时，简直是欣喜若狂。
在药物临床治疗试验方面，Ohtahara的重要贡献是使用大剂量磷酸比哆醛（维生素B6的活性形式）治疗West综合征，约15%病例对药物反应良好、预后佳。在日本，大剂量磷酸比哆醛成为治疗West综合征的一线疗法。
年，法国小儿神经病学家Aicardi和Goutières发现（备注：大家耳熟能详的Aicardi–Goutières综合征也是他们发现并以他们的姓名命名）并报道了一组新生儿期起病，有多种发作类型：游走性、局灶性肌阵挛、局灶性发作、粗大的肌阵挛和强直痉挛，脑电图表现为抑制-爆发模式。他们称之为“新生儿肌阵挛脑病”。随后，又被重新命名为“早期肌阵挛脑病(EME)”，并先于Ohtahara综合征纳入了ILAE分类体系中。当然，在ILAE分类体系中，这两种综合征均属于癫痫性脑病。
鉴于这两种综合征均具有早期起病、频繁短暂的发作、抑制-爆发的共同特征，对于OS和EME是否代表两种完全不同的综合征在国际上存在着争议。Ohtahara及其学生采用电-临床多重对应分析的方法，对出生3个月前起病的38例癫痫患儿进行细致的甄别，以区分OS和EME。
OS系婴儿早期（出生2周-3月）起病，强直痉挛、部分性发作、而无肌阵挛发作，觉醒和睡眠期均可见抑制-爆发，病因严重的先天性或围生期脑损伤，神经影像学多能发现比较大的结构性异常。
EME起病更早，出生后数小时至1月内，甚至出生前宫内即起病，发作类型有散发性、游走性、多灶性肌阵挛、粗大的肌阵挛或局灶性发作、迟发性强直痉挛、仅有睡眠期的抑制-爆发、无脑结构异常。EME在婴儿中后期短暂演变为高度失律后，抑制-爆发可持续到儿童晚期。
OS随着年龄的增长可演变为West综合征，并进一步演变为Lennox-Gastaut综合征，而EME仅少数患儿于3-5个月时EEG由抑制-爆发演变变为不典型高度失律，后又恢复为爆发-抑制图形并可持续存在（见图5）。
图5.OS与EME的鉴别
半个多世纪前，Ohtahara教授就将研究聚焦于两个主要问题：脑发育和儿童难治性癫痫，详细阐述了发育癫痫病学理念和年龄依赖性癫痫性脑病的概念，阐明了大脑发育和小儿癫痫发生之间的密切关系。
Ohtahara综合征的发现及其演变、发育癫痫病学理念和年龄依赖性癫痫性脑病概念的提出，高度清晰地阐明了大脑发育在小儿癫痫发生机制中的重要作用。
扩展：
日本研究团队后续有关大田原综合征的遗传性进展
在首次报道OS约30年后，日本研究人员在OS发现了基因突变：参与GABA能中间神经元发育的ARX基因突变；与突触囊泡递质释放和钙通道调节相关的STXBP1基因突变。此后，在OS、EME、West综合征和其它早发性癫痫病例中，有发现了KCNQ2、SCN2A、GNAO1和CASK基因突变。虽然人们普遍认为脑发育畸形是早发性癫痫最重要的病因之一，而遗传易感性对所谓的特发性癫痫的发生至关重要，但最近的研究表明，基因突变与癫痫相关的神经元迁移障碍有关。因此，癫痫的遗传学研究为阐明早发性癫痫性脑病的病理生理学开辟了新纪元。
日本研究团队后续有关癫痫性脑病的高频振荡的研究进展
关于癫痫性脑病的发育/智能衰退，EEG上β频带以外的高频(HF)活动最近引起了人们的极大