作者：纪怡璠
摘要：先天性肌无力综合征（congenitalmyasthenicsyndromes,CMS）是一大组由于基因缺陷影响神经肌肉接头形成、维持与功能的罕见遗传病。多发生于新生儿或2岁以内的幼儿，亦可见于成人，临床上极少见，发病率为1/50万~1/20万[1]。突触前膜、突触间隙、突触后膜众多蛋白互相协调，共同完成神经肌肉接头的信号传递，相关编码基因出现影响功能的致病性突变，都可能导致CMS，因此本病异质性高[2]。此外，CMS临床表现与重症肌无力（myastheniagravis，MG）类似，诊断时易发生混淆。但总体上，CMS是一类早期诊断及针对性治疗可显著改善预后的遗传病，故加深对CMS发病机制、临床特点的认识，对减少漏诊、误诊，及时给予患者有效的治疗非常重要。
CMS分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种遗传方式，目前已知涵盖了30余个致病基因，包括CHRNE、CHRNA1、CHRNB1、CHRND、RAPSN、COLQ、DOK7、CHAT等。CMS多于出生后或婴幼儿期起病，进展缓慢，主要表现为眼外肌、延髓肌、肢体肌力弱、易疲劳，常有喂养困难、哭声低、眼睑下垂、吞咽困难和运动发育迟滞等特点，症状可能在发热、感染等诱因下出现加重，但心肌和平滑肌一般不受累[2]。如果合并下列表现，应怀疑CMS的诊断：（1）CMS阳性家族史；（2）MG相关抗体检测阴性，包括抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体、抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体；（3）重复神经电刺激（RNS）示低频刺激波幅递减，或单纤维肌电图出现颤抖值增宽和传导阻滞，或神经传导测定可见重复的复合肌肉动作电位（CMAP）；（4）乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholine-esteraseinhibitors,AChEI）治疗有效，免疫抑制治疗无改善；（5）基因检测发现致病基因。由于致病基因所致损害部位的不同，各CMS亚型又有特征性表现，概述如下。神经肌肉接头示意图显示了与CMS发生相关的突触前膜、突触间隙、突触后膜蛋白[3]
1.突触前膜缺陷
CMS突触前膜缺陷中以ChAT（cholineacetyltransferase，胆碱乙酰转移酶）基因突变引起的最多，呈常染色体隐性遗传。ChAT的功能是在胆碱能神经末梢（突触前膜）处催化乙酰辅酶A和胆碱合成乙酰胆碱。患者病情轻重不一，主要表现为发作性呼吸困难、眼睑下垂、肢体无力，服用AChEI后有所改善。低温可加重或诱发患者无力及呼吸困难症状，这一特点尚未在其他CMS亚型中观察到。低频（2Hz）RNS刺激可为正常，但10Hz重复电刺激一般呈递减反应[4]。其他少见类型致病突变，包括SLC5A7、SLC18A3、SNAP25、VAMP1、SYB1、SYT2、MUNC13-1，可干扰乙酰胆碱的轴突运输及囊泡形成、膜包裹与融合、膜离断等膜泡运输过程。
2.突触间隙缺陷
CoIQ基因突变是引起CMS突触间隙缺陷的主要类型，呈常染色体隐性遗传。CoIQ基因编码的胶原尾肽与AchE结合形成复合体，通过形成三重螺旋结构将AchE锚定于基底板。当CoIQ基因突变时AchE无法锚定在突触间隙，干扰Ach的正常水解，造成突触后膜AchR过度激活，影响正常信号的传递，导致CMS的发生。患者起病年龄、轻重程度不等。轻者儿童起病，眼外肌多不受累；重者婴儿期即出现为严重的肌无力，以中轴肌为主，特征性表现为瞳孔对光反射迟钝。由于突触后膜激活时间延长，单一神经电刺激时可见CMAP出现第二个峰值，而给予2-3Hz的RNS时则迅速衰减。AchEI（如吡斯的明）对ColQ缺乏症患者是禁忌，但肾上腺素能激动剂如麻*碱或沙丁胺醇可能有效[5]。此外，其他少见类型，包括LAMB2、LAMA5和COL13A1基因突变可使层粘连蛋白β2、层黏连蛋白α5和XIII型胶原蛋白α1表达异常，导致突触基底膜受损[6]。
3.突触后膜缺陷
基因突变所致突触后膜蛋白表达异常占CMS发病人数的大多半。胎儿型的肌肉烟碱AchR由2个α亚基、1个β亚基、1个d亚基、1个γ亚基组成五聚体离子通道α2βdγ，成熟型则由e亚基取代γ亚基形成化学聚体α2βde。CHRNA1、CHRNB、CHRND、CHRNE、CHRNG基因分别编码α、β、d、e和γ亚基。以上基因突变可使AchR表达丧失、数目减少，即原发性AchR缺乏症，也可导致离子通道功能变化（动力学异常），出现通道开放时间延长（慢通道综合征）或缩短（快通道综合征）。
原发性AchR缺乏症中以CHRNE基因无效突变引起的最多见，为常染色体隐性遗传。但由于有持续表达的胎儿型γ亚基来弥补缺陷的e亚基，因此CHRNE基因突变所致CMS仅出现AchR数量部分缺乏，患者病情较平稳；而编码α、β及d亚基基因的突变型患者症状较重，γ亚基突变甚至可导致胚胎早死。AChEI和3,4-二氨基吡啶（3,4-DAP）可通过提高AChR的活性而改善患者症状。
慢通道综合征为基因突变使AchR的开放时间延长，本质是基因的功能增强性突变干扰了AchR离子通道缝隙及配体结合部位功能的发挥，属于常染色体显性遗传病。患者可儿童或成年发病，症状轻重不一，出现伸腕指无力、抬头无力等先天性肌病样表现。类似于CoIQ缺陷型CMS，突触后膜的延长激活使单一神经电刺激时出现重复的CMAP波形，而继续给予2-3Hz的RNS时会迅速衰减。症状性慢通道综合征患者在接受2-3Hz的RNS刺激时可见递减反应。AChEI等增强AchR活性的药物禁用于此类患者，奎尼丁及氟西汀等AchR通道阻滞剂可使患者获益。
快通道综合征指基因突变导致AchR通道开放时间缩短，为常染色体隐性遗传病。基因突变可导致突触后膜对Ach的亲和力下降，干扰AchR离子通道的激活、门控效率及稳定性。症状性快通道综合征患者在接受2-3Hz的RNS刺激时可见递减反应。溴吡斯的明及3,4-DAP治疗有效。
突触后膜通过一系列信号通路诱导AChR的聚集稳定：神经末梢释放的集聚蛋白（Agrin）在突触后膜与LRP4蛋白结合，后激活骨骼肌受体酪氨酸激酶（MuSK）也与LRP4结合，加之DOK7的二聚化，共同激活MuSK。AChRβ亚基在MuSK的催化下发生磷酸化并与细胞质锚定蛋白Rapsyn结合，从而促进AChR聚集、锚定于突触后膜，最终形成稳定的AChR簇。编码通路蛋白的基因突变会干扰AChR的功能发挥，较多见的类型有：（1）编码Dok-7蛋白的DOK7基因突变。患者的肌无力症状更易波及肢带肌而非眼外延髓肌，接受2-3Hz的RNS刺激时呈递减表现。需要注意的是，AChR激动剂对此型CMS无效，但肾上腺素受体激动剂如麻*素和沙丁胺醇可能改善患者症状。（2）编码Rapsyn蛋白的RAPSN基因突变。其他少见类型，包括PREPL、MYO9A、PLEC1及SLC25A1基因突变亦可干扰突触后膜正常的信号转导。此外，编码肌肉电压门控钠通道（Nav1.4）的SCN4A基因突变也可致CMS。
4.糖基化缺陷
AChR在内质网的糖基化对神经肌肉接头的功能发挥尤为关键。GFPT1、GMPPB、ALG2、ALG14及DPAGT1基因突变可导致AChR糖基化缺陷，终板区的AChR缺失引发突触后膜ACh反应性下降，临床上表现为CMS[7]。
CMS的治疗以药物为主，包括AChEI（溴吡斯的明、新斯的明）、钾通道阻滞剂（3,4-二氨基吡啶）、肾上腺素能受体激动剂（麻*碱、沙丁胺醇）和AChR通道阻滞剂（氟西汀、奎尼丁）。多数CMS可通过AChEI、3,4-二氨基吡啶改善症状，而对AchEI治疗无效的CoIQ、DOK7基因突变可选择麻*碱、沙丁胺醇。慢通道综合征需应用奎尼丁和氟西汀治疗；而COLQ、DOK7、MUSK和LRP4基因突变型CMS和慢通道综合征用溴吡斯的明会加重病情。此外，动物实验发现反义寡核苷酸（AONs）技术可能是一种很有前途的CMS治疗方法[8]。
参考文献：
[1]AnjaTrohaGergeli,DavidNeubauer,TanjaGolli,etal.PrevalenceandgeneticsubtypesofcongenitalmyasthenicsyndromesinthepediatricpopulationofSlovenia.EurJPaediatrNeurol.May;26:34-38.
[2]戴毅，丁青云，何腾龙等.终板胆碱酯酶缺失型先天性肌无力综合征一家系的临床、电生理、肌肉病理和基因研究[J].中华神经科杂志,,49(8):-.
[3]AdiAran,ReevalSegel,KotaKaneshige,etal.Vesicularacetylcholinetransporterdefectunderliesdevastatingcongenitalmyastheniasyndrome.Neurology.Mar14;88(11):-.
[4]ShiehPB,OhSJ.Congenital?Myasthenic?Syndromes.NeurolClin.May;36(2):-.
[5]McMackenGM,SpendiffS,WhittakerRG,etal.SalbutamolmodifiestheneuromuscularjunctioninamousemodelofColQmyasthenicsyndrome.HumMolGenet.Jul15;28(14):-.
[6]AnEVanhaesebrouck,DavidBeeson.Thecongenitalmyasthenicsyndromes:expandinggeneticandphenotypicspectrumsandrefiningtreatmentstrategies.CurrOpinNeurol.Oct;32(5):-.
[7]AndrewGEngel,Xin-MingShen,DuyguSelcen,etal.Congenitalmyasthenicsyndromes:pathogenesis,diagnosis,andtreatment.LancetNeurol.Apr;14(4):-.
[8]ShoinTei,HiroshigeTIshii,HiroakiMitsuhashi,etal.Antisenseoligonucleotide-mediatedexonskippingofCHRNA1pre-mRNAaspotentialtherapyforCongenitalMyasthenicSyndromes.BiochemBiophysResCommun.Jun5;(3):-.
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