新药TAS-102可改善转移性结直肠癌患者总生存期
摘 要：近日，发行的新英格兰医学杂志上，RECOURSE 3期临床试验的结果在去年世界胃肠道肿瘤大会上首先提出。药物TAS-102(Taiho Oncology
近日，发行的新英格兰医学杂志上，RECOURSE 3期临床试验的结果在去年世界胃肠道肿瘤大会上首先提出。药物TAS-102(Taiho Oncology)可使转移性结直肠癌患者的生存有所改善，更重要的是它对先前接受过很多治疗的，以及标准治疗方法难治的患者也是有效的。
TAS-102是一种口服三氟胸苷，这是一种基于胸苷的核酸类似物和tipiracil盐酸盐组合物，tipiracil盐酸盐为胸苷磷酸化酶抑制剂。最初在日本的研究，表明该药对结直肠癌患者是有应用前景的。从而启动了美国小型的早期临床试验，这些试验表明TAS-102在治疗难治性疾病方面是有效的。
在RECOURSE试验中，与应用安慰剂相比，应用TAS-102所有治疗亚组中的患者经历了研究人员所谓的总生存的 临床相关 延长。TAS-102组患者的中位总生存比安慰剂组显著延长（7.1vs5.3个月），TAS-102组的死亡危险比为0.68（p .001）。但更重要的是，在完成氟尿嘧啶［如5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨（希罗达）］治疗的患者中，约有一半的患者未能从中受益，但是TAS-102对这些患者有效。
该研究的主要作者、波士顿达纳-法伯癌症研究所结直肠癌的研究员Robert J. Mayer说： 当应用TAS-102时，患者的生存延长，这也证实了实验室研究得出的结论，即TAS-102是以一种独立的、不同于氟尿嘧啶的方式起作用的。
他表示， 该药对于先前经过很多治疗的亚组患者也是有疗效的，不仅仅在生存，还在延迟疾病进展、症状进展时间和ECOG表现状态的改变方面都是有效的 。Mayer解释道： 这是一种延长了一定生存的药物，但它以一种不同于其他药物的方式起作用。毫无疑问，这将在不久的将来为比较TAS-102与氟嘧啶在治疗早期疾病过程中的疗效提供了机会。
费城福克斯蔡斯癌症中心的早期临床药物研发主任Anthony J. Olszanski说： 该药物对各亚组患者生存的好处是非常有说服力的 。
他表示， 生存曲线在早期分离，且风险比是相当有利的，与安慰剂相比，在先前经过很多治疗的患者中，应用TAS-102治疗可使死亡风险下降32％。这项试验证实， 5-FU难治的之前经过很多治疗的患者可从TAS-102中获益，尽管生存期只是略微延长。这一益处是在可控*性作用的基础上获得的。
随后，Mayer和其同事开启了3期临床试验来评估TAS-102对来自13个国家，包括澳大利亚、日本、美国和一些欧洲国家患者的有效性和安全性。
所有的800例患者均为转移性的结直肠癌患者，标准的治疗方法包括氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康，贝伐单抗是难治的。此外，西妥昔单抗或panitumumab难以治疗KRAS野生型患者。
研究的参与者被随机按照2:1的比例分到TAS-102或安慰剂组。主要终点是总生存期。
与安慰剂组相比，在6个月和12个月时，TAS-102组中有更多的患者存活，分别为58% vs 44%和27% vs 18%。TAS-102组有较少的患者发生疾病进展或死亡（88% vs 94%）。
TAS-102组的中位无进展生存比安慰剂组要长（2.0 vs 1.7 个月; HR, 0.48; P .001）。
在入组的患者中，对760例进行了肿瘤反应评估（TAS-102组502例，安慰剂组258例）。TAS-102组中有8例患者获得部分缓解，安慰剂组有1例患者获得完全缓解。这就转化为TAS-102组的客观反应率为1.6%，安慰剂组为0.4%（P = .29）。
当在随机试验开始后6周时评估发现，与安慰剂组相比，TAS-102组中有更多的患者疾病得到了疾病控制，定义为疾病完全或部分缓解或稳定（44% vs 16%; P .001）。
总体上讲，TAS-102组患者的3级或更高级别的不良事件发生的更频繁（69% vs 52%）。TAS-102相关的最常见临床显著事件是中性粒细胞和白细胞减少症，这两个症状在患者中的发生率分别为38%和21%。另外，TAS-102组中4%的患者发生发热性中性粒细胞减少，有一例患者的死亡与TAS-102相关。
与安慰剂组相比，TAS-102组中更常见的3级或以上*副作用，包括恶心（2% vs 1%），呕吐（2% vs 1%）和腹泻（3% vs 1%）。
要在早期疾病中使用吗？
Mayer解释道，下一步就是研究TAS-102联合其他药物在更早期疾病中的应用。
Olszanski说他同意这是该药物的一个可行研究方向。他指出： 在这一研究中，TAS-102可以使先前经过很多治疗的患者疾病稳定，对于早期患者，该药很可能提高肿瘤的反应。
Olszanski补充道： 很明显，该药物通过一种不同于5-FU的机制起作用，取代5-FU在更早期疾病中的应用，还需要进一步的研究。本研究和其他研究表明，TAS-102甚至可以使对5-FU耐药的患者起作用。TAS-102通过以前未在结直肠癌治疗中应用的一种机制起作用，正因为如此，该药物很有可能成为患者当前治疗选择的一种很受欢迎的补充
这项研究是Taiho Oncology Taiho制药资助的。Mayer宣告没有相关财务关系。他的一些合作者报告了与行业的关系，包括制造商，正如发表物中详细说明的那样。