五十年前，Ashbaugh及其同事描述了12例感染或创伤后出现呼吸急促，难治性低氧血症和胸片提示弥漫性浸润阴影的病例。7例死亡患者中有6例发现在肺泡内有透明膜形成，这些发现以前被认为是新生儿呼吸窘迫综合征的特征。因此，提出了成人（后来改为急性）呼吸窘迫综合征（ARDS）一词。
自从17年前的对ARDS定义以来，受ARDS影响的和那些处于ARDS疾病风险中的患者在治疗方面取得了实质性进展，发病率和死亡率均有所下降。然而，ARDS仍然保持很高的致死或致残率。在最近涉及例患者的国际研究中，进入重症监护室（ICU）10％的机械通气患者中23％患有ARDS。严重ARDS患者的死亡率为46％。存活的患者在认知衰退，抑郁，创伤后应激障碍和持续性骨骼肌无力有很高风险。
定义和病理特征：
多年来ARDS的四种主要的定义已经发展，但均保留了Ashbaugh及其同事的初步描述的中心特征。因为临床实践中肺通透性，水肿和炎症在常规诊疗中没有统一诊断标准，并且没有经过验证的生物标志物可用，所以这些定义依赖于临床特征和胸部成像作为替代。柏林定义在年6月提出，通过建立基于低呼气末正压（PEEP）基础上评估的低氧血症程度的三个风险阶段，打破了常规诊断标准（表1）。该定义使得影像学标准更加明确，并允许使用计算机断层扫描（CT）来检查弥漫性浸润阴影，而且这些影像学改变通常是异质的（图1）。此外如果ARDS进一步进展，它通常发生在临床识别已知危险因素后7天内，最常见的是肺炎或脓*症（表2）。如果ARDS为慢性进展或无可识别的危险因素，应该考虑所谓的ARDS类似疾病，包括很多的疾病或者综合征，其中一些需要特殊的治疗。（表3）。以前的定义排除了容量过负荷或心力衰竭，但最近的证据表明，这些问题可能在三分之一的ARDS患者中共存。
图一：ARDS肺部影像学的不均一性
表2.ARDS的风险因素
直接肺损伤的危险因素
肺炎（细菌，病*，真菌或机会性感染）*
胃内容物吸入*
肺挫伤
吸入性损伤
溺水
间接肺损伤的危险因素
脓*症症（非肺源）*
胸部以外的创伤或出血性休克
胰腺炎
重度烧伤
药物过量
血液制品输血
体外循环
肺移植或栓子切除术后再灌注水肿
最近的临床试验研究中发现，肺炎、胃内容物吸入和脓*症是诱发ARDS的三大主要因素，占ARDS诱发因素85％以上。
ARDS的组织学改变普遍认为是“弥漫性肺泡损伤，这个术语是Katzenstein及其同事在Ashbaugh等人的报告近十年之后创造出来的术语。Katzenstein及其同事描述了肺泡毛细血管充血，肺不张，肺泡内出血和肺泡水肿的快速发展，其次是透明膜形成，上皮细胞增生和间质性水肿。ARDS的动物模型已经成功复制这些组织学改变。然而，柏林定义（以及年欧美专家共识定义）认为弥漫性肺泡损伤特异性差。在死后尸检中，40％至58％的临床诊断为中度至重度ARDS的患者具有弥漫性肺泡损伤。其他发现是没有透明膜形成的肺水肿和肺炎，尽管其中14％的患者没有肺部病变，可能是因为肺不张而被误诊为ARDS。在活检中，类似或较低比例的患者具有弥漫性肺泡损伤。此外，在过去十年中，由于机械通气时潮气量普遍设定为6ml/kg，尸检时患者弥漫性肺泡损伤的总体比例由49％降至41％，因此，弥漫性肺泡损伤被认为是ARDS患者的最好的组织学改变描述，部分可能反映呼吸机诱导的肺损伤。
表3.ARDS类似的临床情况*
充血性心力衰竭
间质性肺病（例如急性间质性肺炎，非特异性间质性肺炎
肺炎，隐源性机体性肺炎，急性嗜酸粒细胞性肺炎，超敏反应性肺炎和肺泡蛋白沉积）
结缔组织疾病如多发性肌炎（抗合成酶合征）
弥漫性肺泡出血如血管炎或Goodpasture综合征
药物诱发的肺部疾病（如博来霉素或胺碘酮），包括免疫治疗的血管渗漏综合征
癌症（T细胞或B细胞淋巴瘤或转移性癌）
支气管结核
在文献中称为“ARDS类似临床情况”或“次要原因”的这些病症可能需要与ARDS不同的其他诊断试验和治疗。
流行病学特征
按人口计算的ARDS估计为10至86例/,，澳大利亚和美国的报告率最高。ARDS在低收入国家可能会被低估，这些国家胸部X光片和动脉血气监测的资源有限。例如，在基加利，卢旺达，Riviello及其同事在应用柏林定义时没有发现ARDS病例，但用肺超声检查或CT和经皮氧饱和度进行血气测量，他们确定了每0例入院患者的4例，死亡率为50％。
即使在高收入国家，ARDS仍未得到充分认识。最近对50个国家的个ICU的观察性研究显示，轻度ARDS的临床识别率为51.3％，严重ARDS为78.5％。目前推荐的肺部保护措施应用不够。关于ARDS诊断不足的一个解释可能是对支持诊断的放射学浸润性性分析异议。弥漫融合性阴影及狭窄心胸外观（暗示非心源性水肿）是经典发现，但影像学通常显示不对称，依赖性和偶尔的肺叶不透明度（图1）。数十年来，具有多灶性不透明度阴影的患者已经入选ARDS临床试验，并受益于肺保护通气。计算机监测可以地从电子病历中实时识别ARDS，并在一些三级医疗中心提供解决问题的解决方案，但这些方法尚未得到广泛的应用或验证。
遗传特性及生物标志物
ARDS在大多数具有该疾病（例如肺炎，脓*症或创伤）的临床危险因素的患者中并不发生，表明其他因素，包括遗传易感性，在该疾病的发病机理中起关键作用。然而，致病因子（例如H1N1流感），共存条件（例如脾切除术后的肺炎球菌肺炎）和环境暴露（酒精使用或主动吸烟和有害的机械通气实践）之间的差异使遗传发现的解释复杂化。目前已知与ARDS的发生或结果相关的40多个相关基因，包括编码血管紧张素转换酶（ACE），白细胞介素10（IL-10），肿瘤坏死因子（TNF）和血管内皮生长因子VEGF），以及SOD3，MYLK，NFE2L2，NAMPT和SFTPB。在与创伤相关的ARDS报道的一个基因组关联研究中，没有多态性具有基因组学意义。与其他疾病一样，遗传关联的生物学重要性通过涉及相同途径的其他研究得到加强。例如，ACE与ARDS的整体易感性相关，20和ACE2蛋白是严重急性呼吸综合征冠状病*（SARS-CoV）的受体，SARS-CoV的实验诱导肺损伤可以通过阻断肾素-血管紧张素途径减弱，提示SARS-CoV感染后严重ARDS的分子解释和可能的治疗。
基因组编码区（外显子测序）的测序鉴定了编码芳基硫酸酯酶D（ARSD）和XKell血型前体相关家族成员3（XKR3）的基因多态性，并显示ARDS患者与健康对照组之间的表达差异，但这些发现需要复制。Exome测序还表明，多种遗传变异体可能解释临床表型。因此，一些人可能有多种变体可以改变ARDS的风险和ARDS的结果，这可能未被发现或至少导致不准确的风险估计。此外，ARDS的患者通常不能对肺组织进行研究，因为在肺隔室中存在可能不被干净地分离的许多不同细胞类型。因此，将相关基因与ARDS易感性和结果以及下游生物学事件（例如转录和表观遗传事件或蛋白质表达）整体成功连接仍然是有限的。微型工程“芯片上的肺”和分离的灌注人肺是两个临床前平台，有潜力弥补这些差距，但尚未被证明对于识别新治疗有用。
血浆生物标志物的增加，包括全身炎症（白细胞介素-6和白细胞介素-8），上皮损伤（晚期糖基化终产物和表面活性蛋白D的受体）和内皮损伤（血管生成素2）以及失调的标记物凝血（低蛋白C和高纤溶酶原激活物抑制剂1水平）与ARDS的不良后果有关。这些生物标志物提供了对ARDS发病机理的了解，并且可以鉴定治疗反应性亚型（见附录，附录本文全文见NEJM.org）。
发病机制
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图2和图3提供了ARDS的发病机制的概述;补充附录中可以看到详细的内容。肺部对损伤的初步反应，称为ARDS的渗出期，其特征在于先天性免疫细胞介导的肺泡内皮和上皮屏障的损伤以及间质和肺泡内蛋白质丰富的水肿液的积累（图2）。固有肺泡巨噬细胞分泌促炎细胞因子，引发色素中性粒细胞和单核细胞或巨噬细胞募集，以及激活肺泡上皮细胞和效应T细胞，促进和维持炎症和组织损伤。内皮激活和微血管损伤也有助于ARDS中的屏障破坏，并且由于机械拉伸而恶化。在ARDS的第二阶段或增殖阶段期间启动的修复过程对于宿主存活是必需的（图3A）。一旦上皮完整性重新建立，肺泡水肿再吸收和基质恢复肺泡结构和功能。ARDS的最终或纤维化阶段（图3B）不发生在所有患者中，但与机械通气延长和死亡率相关。
图2（迎向页面）。ARDS健康肺和渗出期。健康肺显示在左侧，ARDS的渗出期显示在右侧。损伤是通过直接或间接的侮辱远端肺和相关的微血管系统的微妙肺泡结构引发的。在渗出期，居民肺泡巨噬细胞被激活，导致释放促进中性粒细胞和单核细胞积累的有效的促炎介质和趋化因子。活化的嗜中性粒细胞通过释放有*介质进一步造成损伤。所造成的损伤导致屏障功能丧失，以及间质和肺泡内淹水。肿瘤坏死因子（TNF）介导的组织因子的表达促进血小板聚集和微血栓形成，以及肺泡内凝血和透明膜形成。AECI表示I型肺泡上皮细胞，AECIIII型肺泡上皮细胞，Ang2血管生成素2，APC活化蛋白C，CC16球泡细胞（原为Clara细胞）分泌蛋白16，CCL趋化因子（CC基序）配体，DAMP损伤相关分子模式，ENaC上皮钠通道，GAG糖胺聚糖，HMGB1高活力组盒1蛋白，KL6KrebsvondenLungen6，LPS脂多糖，LTB4白三烯B4，MMP基质金属蛋白酶，MPO髓过氧化物酶，mtDNA线粒体DNA，Na+/K+ATP酶钠钾ATP酶泵，NFκB核因子κ激酶增强子B细胞，NET中性粒细胞胞外捕获，PAMP病原体相关分子模式，PRR模式识别受体，ROS活性氧，sICAM可溶性细胞间粘附分子，SP表面活性蛋白，晚期糖基化终产物的sRAGE可溶性受体，VEGF血管内皮生长因子和vWF血管性血友病因子。
治疗和预防：
治疗ARDS患者的首要任务是识别和治疗潜在病因（或原因）。例如，在患有脓*症相关ARDS的患者中，良好的结果需要早期复苏，适当的抗生素和病源控制。
ARDS的支持治疗重点是通过肺保护通气的组合来限制进一步的肺损伤，以防止与呼吸机相关的肺损伤（在年由Slutsky和Ranieri在JournalofJournal中综述）和保守液体治疗以预防肺水肿形成并促进肺水肿吸收。肺保护通气的最佳方法是未知的。目前的证据表明急性肺损伤患者的潮气量或气道压力可能没有安全水平。因为在ARDS患者中肺容积减少，甚至正常气道压力对未受伤肺部来输送正常潮气量也可能会引起局部过度膨胀（所谓的容积伤），进一步激活或损伤上皮和扩大炎症反应。肺单位重复开放和塌陷造成（剪切力伤），导致局部肺组织应力扩大和表面活性剂变性。最后，上皮和内皮损伤导致促炎介质和细菌产物易位，导致全身炎症恶化（生物伤）。
多专业社会认可的临床实践指南建议有创机械通气后应小潮气量和气道压力。如果气道平台压压力超过30cmH2o，潮气量应从预测体重6ml/kg减至最低4ml/kg。在里程碑性的ARDSnet试验中，与使用数十年的较高潮气量方法相比，这种方法的绝对死亡率降低了9个百分点。呼吸机上设置的呼吸频率可能会增加，以保持可接受的分钟通气（每分钟呼出的气体容积）和二氧化碳去除。然而，最近对机械动力和能量转移到肺的临床前和观察性研究（与肺弹性，潮气量，肺阻力和呼吸频率成比例）支持使用较低呼吸频率的策略的前瞻性检查。
推荐使用至少5cmH2o水的PEEP，三项随机试验的荟萃分析表明，患有中度至重度ARDS的患者，应用相对较低水平的PEEP与涉及较高PEEP策略（平均初始值PEEP约16cmH2o）相比，死亡率增加。PEEP调整的最佳方法尚不清楚。ARDS患者呼气末期胸腔压力通常是正压（特别是在腹压较高或肥胖的患者中），并且可能高于传统应用的PEEP水平。这导致肺内压在呼吸末期气道压力下降，导致剪切力损伤。用压力计测量食管压力以估计胸膜压力允许调整PEEP以实现呼气末正压的正压渐变，一种越来越多地用于临床治疗的方法。一个小型的概念验证此策略的临床使用这一策略降低死亡率试验正在进行（ClinicalTrials.govnumber，NCT和NCT）。调整PEEP或潮气量以最小化驱动压（平台气道压和PEEP之间的差异）是合理的，因为通过这种方法，潮气量的大小将按照患者的呼吸系统顺应性成比例地调整（以避免过度膨胀）。调整PEEP以最小化驱动压力可以将PEEP与最佳的呼吸系统顺应性对准，从而平衡肺的开放（防止剪切力损伤）防止过度膨胀（限制容积伤）。
在中度至重度ARDS（动脉氧分压比[Pao2]与吸入氧分数[Fio2]，mmHg）的患者，俯卧位通气与死亡率降低相关，这也是目前被推荐的。通过通气更均匀和减轻心脏对较低的左下叶的压迫的综合作用，可能与呼吸机相关的肺损伤风险减少相关。与深度镇静相比，神经肌肉阻滞已被证明改善中重度ARDS患者（Pao2：Fio2，mmHg）的结局，可能是因为神经肌肉阻滞确保患者-呼吸机同步，从而降低呼吸机相关性肺损伤的风险。然而，深度镇静可能与其自身的有害影响有关。因此，涉及中度至重度ARDS患者的另一项旨在比较神经肌肉阻滞和深度镇静，无常规神经肌肉阻滞和镇静作用的大型随机临床试验正在进行中（NCT）。
高频振荡通气与传统的通气策略相比并没有优势，甚至可能是有害的，但是当Pao2：Fio2比值小于60mmHg时，患者级水平荟萃分析显示有益。气道压力释放通气（即维持持续的气道压力同时而又以一定间隔释放所施加的压力）可改善机械通气的氧合和耐受性，但尚未被证明可降低死亡率。这两种通气策略都可以通过增加平均气道压来改善氧合，这可能会对血流动力学产生影响。对于非常严重ARDS（Pao2：Fio2，60mmHg）的患者在充分的肺保护作用和容量过负荷纠正后仍未能改善氧合的，可以考虑接受体外膜氧合（ECMO）策略。一项随机试验表明，转诊至能进行ECMO治疗中心能获益，尽管目前还不清楚这种益处是否仅仅来自于更好的专门治疗，因为并非所有转诊的患者均接受ECMO治疗。进一步检验ECMO益处的多中心随机试验正在进行（NCT）。
严重低氧血症ARDS患者尝试使用无创通气可能会增加死亡风险，因为更高潮气量通气血压高呼吸驱动和呼吸支持的综合作用（导致通气引起的肺损伤）。通过高流量鼻导管和提供头盔的无创通气进行氧疗可能是不太严重的ARDS患者避免插管和机械通气的有效替代方案。这两种方法都有可能减少呼吸驱动压和降低通气相关肺损伤风险的可能。
大型随机试验中已经证明保守的液体管理策略能缩短辅助通气的持续时间，并且这种益处似乎主要休克纠正后避免逆液体过负荷。小型的随机试验也提示，休克纠正后使用利尿剂和白蛋白有改善氧合的作用和缩短机械通气持续时间的趋势，但随后更大的试验并没有表明在综合ICU人群中使用白蛋白与死亡率降低相关。白蛋白对创伤性脑损伤的患者可能是有害的。营养支持方面，滋养型营养和早期全热量肠内营养与死亡率是相关的，并且早期积极的肠外营养可能是有害的。
药物治疗
遗憾的是，目前没有药物治疗方法可以减少ARDS短期或长期死亡率。吸入一氧化氮有立即改善氧合的作用，并可改善长期生存患者的肺功能，但不能降低死亡率并与急性肾损伤相关。糖皮质激素可以改善氧合和气道压力，并且在患有肺炎的患者中可能加速影像学的改善，但是这些药物与生存获益一致并没有相关性，并且在诊断ARDS后14天或更长时间内是有害的。非甾体抗炎药（酮康唑和溶血素基），他汀类药物，沙丁胺醇和抗氧化剂（普酶半胱氨酸[1-2-氧代噻唑烷-4-羧酸]）的临床试验中，表面活性剂替代物，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制和抗凝治疗失败，这些试验的样本相对较小，而在某些情况想，所测试的药物剂量并未调整预期的生物学目标。在早期试验提示有希望之后，正在进行雾化肝素的试验（澳大利亚新西兰临床试验注册号，ACTRN12612418875））。早期临床发展中的一种新型治疗方法涉及静脉内输送间充质干细胞，其通过释放多种可溶性生物活性因子与受损组织相互作用。
预防
关于预防，观察性研究表明，运行良好的ICU集束化临床实践，例如所有机械通气患者均使用低潮气量策略，早期液体复苏和脓*症早期抗生素使用，男性供体血浆和血液制品的限制性使用（降低输血相关性肺损伤和容量过负荷的风险）加上ICU医师的参与，医院相关性ARDS的发生。可以前瞻性地甄别ARDS风险的患者，允许预防和早期的治疗。美国国家心肺血液研究所已经资助了一个临床试验网络。到目前为止，糖皮质激素，阿司匹林和β-激动剂在预防试验中均失败了。尽管吸入β受体激动剂可以预防高原性肺水肿，并且在一项小型实验中，β-激动剂和糖皮质激素的组合阻止了ARDS的发展（但并没有降低死亡率）
寻找治疗反应型亚型的探索
系列研究表明，严重ARDS患者尸检或活检发现平均肺重量更大，弥漫性肺泡损伤和肺炎发生率更高，这些患者更可能死于难治性低氧血症，而不是多器官功能衰竭。如上所述，严重ARDS患者的亚组似乎从旨在预防呼吸机相关性肺损伤（包括俯卧位通气和较高PEEP）的治疗中获获益，但这两种方法并不能使整体ARDS患者获益。然而，所有按照柏林定义的亚组，包括严重的ARDS，肺组织学特征是非常可变的，并且可能涉及不同的分子机制参与。可能需要更精确的医疗方法来确定ARDS的药物治疗。例如，通过将临床和生物学变量与遗传特征相结合，哮喘中的亚表型与特定的分子途径相关的研究表明，并且显示出对不同治疗的反应。哮喘的这种变革性方法正在逐步运用在ARDS治疗上。
这些方法中最有希望的是对基线临床，实验室和蛋白质生物标志物水平的潜在类别分析，通过这种方法确定临床试验中ARDS患者的亚群。这些患者占所有ARDS患者的三分之一，具有“高炎症反应”亚型，血浆白细胞介素-6，白细胞介素-8和肿瘤坏死因子α水平升高，碳水化合物和蛋白C降低。脓*症和血管加压素使用在这个亚群中比在其他ARDS患者中更常见，死亡率已经高出近两倍，随机分配到高的PEEP或保守液体管理治疗组的与死亡率降低有关。RDS严重程度的分类和传统临床变量或严重程度疾病评分（如急性生理学，年龄和慢性健康评估（APACHE）III）评分）无法确定具有该治疗反应亚型的患者，但是比较简单的评估三到五个生物标志物可以。这种以生物标记物为驱动分层方法尚不清楚，而这些有希望的发现需要预期验证。补补充附录中描述了确定治疗目标和反应性亚型的其他方法。
结论
我们现在认识到，ARDS像哮喘一样，是一种以大量异质性为特征的综合征。对ARDS亚型的生物学和遗传基础的更好理解将指导我们更有针对性的治疗ARDS。在此之前，ICU的做法是预防ARDS，早期有效地治疗导致ARDS的危险因素，肺保护通气和合理的液体管理仍然是良好结果的基本要素。
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