李萧胡成欢翻译张丽娜校对
摘要
ICU获得性肌无力（ICU-AW）是重症患者中最常见的神经肌肉损伤。我们将讨论ICU-AW中尚未完全定义或仍在讨论中的关键方面。重症多发性神经病、肌病和肌肉萎缩在ICU-AW中所占比例不同。ICU-AW的诊断是临床性诊断，诊断是依据基于医学研究委员会对四肢无力的总分和握力测定，对膈肌无力患者呼吸机依赖性或人工通气难以脱机的识别。ICU-AW可以由重症多发性神经病、重症肌病或肌肉废用性萎缩单独或联合引起。其诊断既需要肌肉力量的临床评估，也需要对周围神经和肌肉的完整电生理评估。腓总神经试验（PENT）是一种快速简化的电生理检查方法，具有高灵敏度和良好的特异性，可用于代替完整的电生理学对难以合作患者的进行筛查测试评估。双膈神经磁刺激或膈肌超声评价DW，可作为一个孤立的事件而不伴肢体肌肉受累。因此，目前尚不清楚DW和肢体无力是同一综合症的不同表现还是两个不同的病变。谵妄通常与ICU-AW有关，但是两者之间的明确关联需要进一步研究。人工营养可能会对ICU-AW有影响，但尚无研究将评估营养对ICU-AW的影响作为主要研究结果。如果鼓励患者在ICU中尽早开始运动可以改善出院时运动受限的情况，但尚未发现长期的正面效果。ICU-AW的决定因素可以很多，并且可以相互影响。因此，在未来评估早期活动的研究中，应考虑采用患者的整体治疗方法，同时考虑可能导致肌无力的所有影响因素。
关键词：肌无力，ICU获得性肌无力，重症多发性神经病，重症肌病，肌肉萎缩性重症肌病和神经病，重症多发神经肌病
前言
重症监护室获得性肌无力（ICU-AW）是ICU患者最常见的神经肌肉损伤，它影响ICU患者的临床病程和预后，定义为“临床发现重症患者出现由重症疾病引起，且排除其他可能病因的肌无力”。30-50%的患者会出现ICU-AW，在重症脓*症患者中的发病率甚至更高（高达67%）。ICU-AW与呼吸机脱机困难、住ICU时间延长、住院费用增加以及长期并发症和死亡率的增加有关。
ICU-AW这一术语并不能准确地描述疾病特征，因为肌无力并不局限于ICU内的患者；事实上，它可能代表着“无论在哪里进行治疗，从任何严重疾病开始的一系列肌无力的最末端”。根据定义，ICU-AW是在重症疾病发生后诊断，这是区分ICU-AW与格林-巴雷综合征或其他可能导致呼吸衰竭和ICU入院的急性神经肌肉疾病的重要标准（图1和表1）。肌无力对称的影响四肢和呼吸肌，而面部肌肉不受累。肌张力几乎总是降低，但深部肌腱反射可以正常或降低。膈肌常受累，导致机械通气时间延长，脱机困难。ICU-AW可归因于重症多发性神经病（CIP）、重症肌病（CIM）或严重的废用性肌肉萎缩。这三种情况常常并存，CIP和CIM的结合是最常见的综合征，表现为重症肌病和神经病（CRIMYNE）或重症多发性神经肌病（CIPNM）。
图1.ICU获得性肌无力的诊断方法
EEG，肌电图；ICU-AW，重症监护室获得性肌无力；MRC，医学研究委员会；NCS，神经传导研究；NM，神经肌肉。改编自Latronico和Bolton。
表1.ICU获得性肌无力、膈肌无力、重症多发性神经病、重症肌病、重症多发性神经病和肌病合并症的定义及诊断标准
CIP是一种感觉运动轴索性多神经病变。电生理学研究显示复合肌肉动作电位（CMAPs）和感觉神经动作电位（SNAPs）的波幅降低，神经传导速度正常或接近正常（表1）。组织学上的对应是运动和感觉纤维的原发性远端轴突变性，可能导致肌肉失神经支配和萎缩。CIM是一种急性原发性肌病（即与失神经支配无关），具有独特的电生理学特征（早期可正常完全恢复的低振幅运动单位电位，伴有或不伴有纤颤电位，并且在正常SNAPs的情况下CMAP的持续时间增加）和形态学特征（肌球蛋白粗丝丢失，肌纤维萎缩，以及坏死）（表1）。肌肉萎缩是肌肉无符合/无活动的结果，它促进肌肉分解代谢，若肌肉分解代谢超过肌肉细胞大小的损失，则会导致肌细胞比力下降。机械性沉默（即在ICU患者中，机械通气或深度镇静、接受神经肌肉阻断剂或正在接受这些药物联合治疗的患者，机械性刺激的完全丧失）会导致更严重的肌肉萎缩。
尽管ICU-AW的定义已发布1年余，但ICU-AW的诊断及其与膈肌无力、谵妄、营养状况和ICU早期活动的关系在许多方面仍不清楚。本综述讨论了这些尚未完全明确的开放性问题，这些问题应在今后的研究中得以解决。
ICU-AW的诊断
ICU-AW是一种临床性诊断（表1）。医学研究委员会评分（MRC-SS）和握力测试是诊断的金标准。使用MRC-SS，可以对12个肌肉群的肌肉力量进行评估，然后将单项得分合并为一个总得分，从而得出运动功能的总体估计值。MRC-SS的总分为60分，得分低于48分和低于36分分别表示明显的1级和严重的12级肌无力。用握力测试可以测量优势手的静力肌力，判断是否为ICU-AW的握力临界值是男性低于11千克（四分位间距（IQR）10-40），女性低于7千克（IQR0-7.3）。手握式测力仪和MRC-SS可连续使用，测力仪可作为一种快速筛查试验，如果正常，则可排除ICU-AW。如果异常，则必须使用MRC-SS明确肌无力的典型ICU-AW分布。这两种测试都徐患者配合，要求患者保持意识清醒、合作性和积极性。因此，在谵妄、昏迷、疼痛和使用镇静药物等情况下，上述诊断方法往往不能在ICU使用。在这些情况下，使用非意识性测试可以为诊断提供有用的线索。
简化的电生理测试属于一种非意识性测试，经多年的验证表明其可以预测重症幸存者长期的致残率。年，Leijten首次证明，ICU中肌电图异常的患者在1年后出现持续性残疾。简化腓总神经试验（PENT）已在意大利的两项多中心前瞻性研究CRIMYNE-1和CRIMYNE-2研究中得到验证。PENT是一项具有良好特异性和高灵敏度试验（分别为%和85%），并可作为识别CIP或CIM的筛选试验（图1）。近年来，经证实PENT具有较高的敏感性（94%，72例患者中只有1例假阴性）和良好的特异性（91%）。单侧腓总神经（运动）和腓肠神经（感觉）联合评估也有%的敏感性；此外，感觉和运动神经医院死亡率增加和出院时严重的机体功能障碍有关。在纳入名患者的成年重症患者早期肠外营养补充肠内营养（EPaNIC）试验的大型子研究中，入ICU后8天测得的异常运动神经动作电位波幅与1年期的死亡率增加独立相关。
对周围运动神经进行超量电或磁刺激的非意识性方法，即对拇收肌进行尺神经刺激，对股四头肌进行股神经刺激，对踝背屈肌进行腓总神经刺激，或对膈肌刺激膈神经。无论病人是否清醒和合作，该类方法均可用来刺激肌肉收缩，提供一定程度的肌肉功能。通过对健康受试者的经皮神经肌肉电刺激，从低频（1-2Hz）到强直刺激（30-50Hz）的斜坡刺激提供了力与频率的关系，是一种公认的评估骨骼肌收缩特性的方法，且无需主动激活肌肉。肌肉超声作为一种非侵入性的方法，在ICU医师中迅速普及，用于评估肢体肌肉质量的变化以及肌肉结构的改变，如肌纤维坏死、脂肪肌浸润或筋膜炎。异常的回声可能与出院的可能性降低、住院期的非ICU天数减少和ICU死亡率增加有关。然而，肌肉超声在患者苏醒时难以区分患者有无ICU-AW。在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、多灶性运动神经病或慢性特发性轴索性多发性神经病患者中，神经超声经证明是常规临床实践中诊断的可重复工具，但尚未对ICU患者的使用进行系统性评估。
膈肌无力和ICU-AW：不同临床疾病还是同一疾病的不同表现？
膈肌功能障碍或膈肌无力（DW）的定义是机械通气开始后膈肌强度降低（表1），在ICU患者中很常见，并且使用现代技术很容易发现和记录。膈肌的不活动而非机械通气似乎是DW的关键决定因素。之前认为，并发的肢体肌无力或瘫痪和呼吸肌无力导致患者无法脱机是该综合征的病理学表现。然而最近的研究表明，DW与ICU-AW的相关性很差，DW的发生率是ICU-AW的两倍，支持膈肌和四肢无力可能代表两个不同疾病的假设。
有几种技术可用于评估横膈膜肌功能，这些技术以及有学者进行了综述。当使用双侧膈神经磁刺激在气道阻塞期间引起的气管内管压（Pet，tw）水平时（表1），如果Pet，tw低于11cmH2O，则诊断DW。根据这一标准，在插管后24小时内，64%的患者记录到DW出现。63-80%的患者在脱机时和80%需要长期机械通气的患者中记录了DW。当使用超声定义时（表1），如果横膈膜偏移小于11mm或横膈膜增厚率小于20%，则诊断DW。根据这些标准，DF的患病率较低，在第一次自主呼吸试验的患者中为29%，拔管时为36%。
DW的病理生理机制通常分为感染/炎症相关机制或呼吸机诱导机制。感染引起细胞因子释放，进而诱导线粒体自由基的产生，导致肌肉耐力和力量的下降。组织病理学表现包括肌纤维损伤和肌节断裂。完全膈肌卸压的控制性机械通气在数小时内导致人膈肌纤维明显萎缩。相反，过度的膈肌负荷与高水平的吸气有关，膈肌纤维炎症、水肿和损伤也会相应增加。虽然废用性萎缩和肌纤维损伤可能有联系，但它们代表了对膈肌的两种不同的损伤，后者似乎是较早出现的现象。
ICU-AW和DW的病理生理学和危险因素，如制动和炎症是常见的。组织病理学特征也相似，虽然肌肉坏死在ICU-AW中非常普遍，但在DW中却不常见。无论其发病机制如何，DW都是重症疾病严重程度的标志，标志着预后不良。如果在急性疾病的早期得到诊断，DW会增加死亡率。晚期的发病与脱机失败，慢性呼吸衰竭患者的再入院风险提高，以及1年期的死亡率增加密切相关。
可以采用不同的策略以防止DW。首先，通过在整个自发性呼吸试验中保持吸气努力有助于实施隔膜保护性机械通气，除非需要较高的呼吸驱动力。通过等量碳酸和正常碳酸呼吸增强训练、吸气阻力训练、阈值压力训练或调整呼吸机压力触发灵敏度等方法训练吸气肌，已被证明对（1）提高吸气肌力量，（2）增加脱机成功率，以及（3）减少住院和住ICU时间有积极影响。在成功的自主呼吸试验后，对患者进行肌肉训练可以提高吸气肌的力量和生活质量。例如，一些抑制蛋白水解酶途径、促进蛋白质合成或抑制磷酸二酯酶PDE3和PDE4（茶碱、1,3-二甲基*嘌呤）的药物正在研发中。在小鼠中，β-羟基-β-甲基丁酸酯（HMB）是一种能减少肌肉蛋白质分解的亮氨酸代谢产物，与人类研究中用于减少蛋白质分解的药物相比，它能完全防止脓*症引起的膈肌力量的显著降低。在一项对30名健康受试者进行的小型临床随机试验中，左西孟旦（一种钙敏化剂，可改善急性心力衰竭患者的心脏收缩力）与安慰剂相比，可以防止负荷呼吸后膈肌收缩力的丧失。
谵妄、药物与ICU-AW
谵妄的定义是注意力、意识和认知的紊乱，在短时间内（从几小时到几天）快速发展，并随着时间而波动。谵妄是重症患者的严重并发症，因为它代表一种或多种病理生理应激反应引起的脑功能失代偿——一种“急性脑衰竭”。
谵妄的患病率在20-40%之间，尤其是活动减少型谵妄，与不良的临床结局相关，包括机械通气时间延长、住ICU和住院时间增加、死亡率增加和出院后12个月认知功能受损。
尽管谵妄和ICU-AW是明显不同的病症，但它们可能存在相关关系，甚至可能相互加重。两者均受病情严重程度的影响，并因ICU内的治疗而加重，并且可能有某些诱发和触发因素（补充表1）。用急性生理学和慢性健康评估II评分（APACHEII）评估得到的入ICU时的疾病严重程度是这两种情况的诱因。苯二氮卓类药物与谵妄密切相关，并可能通过镇静作用增加ICU-AW的风险。异丙酚和苯二氮卓类药物是ICU最常用的镇静药物，它们直接降低了肌肉的兴奋性，使卧床休息的效果恶化。巴比妥酸盐和氯胺酮与N-甲基-D-天冬氨酸受体相互作用，在维持肌肉营养方面发挥重要作用。
谵妄与ICU-AW之间尚未建立明确的联系。衡量重症监护活动的结果（MOSAIC）研究(ClinicalTrials.gov网站标识：NCT）是一项前瞻性队列研究，旨在评估活动与长期致残率之间的关系。当研究结题时（预计日期为年，NathanE.Brummel，通过私人沟通获取），这项研究将有助于阐明重症幸存者的肢体活动、谵妄和认知功能障碍之间的关系。对活动减少型谵妄患者的研究尚未探讨活动减少或缺乏的原因，究竟是中枢神经系统导致，还是中枢和外周神经系统和肌肉功能障碍共同导致。
肌肉代谢、营养与ICU-AW
营养状况与虚弱有关：健康志愿者的饥饿会导致肌肉质量、力量和功能的丧失。重症疾病的特点是ICU早期的骨骼肌严重丢失（通过超声测量股直肌横截面积）以及高血糖和低循环氨基酸水平。严重疾病相关的肌肉萎缩的特征是与合成代谢降低相关的分解代谢状态。补充热量和蛋白质并不能改善重症疾病早期的分解代谢状态，因为与早期热量的肠外替代相比，机体可以耐受早期主要营养素的缺乏。蛋白质合成仍然难以增加蛋白质传递。尽管补充大剂量的氨基酸是安全的，并在肾功能衰竭的患者中也能耐受，但比较高蛋白和低蛋白补充的随机对照试验结果却不一致。
最近对胰高血糖素病理生理学的研究表明，在重症疾病期间，这种激素水平升高会增加肝脏氨基酸分解代谢，导致低氨基酸血症。有趣的是，通过提高胰高血糖素水平输注氨基酸会增加肝脏中氨基酸的分解，而非逆转分解代谢。此外，重症监护中的骨骼肌消耗与肌肉炎症引起的脂质氧化受损和ATP、肌酸和磷酸肌酸利用率降低直接相关。在神经轴突中也观察到线粒体功能障碍和ATP耗竭，可能是重症疾病期间的普遍现象。尚无研究将ICU-AW作为主要结果并评估各种营养策略和方案对其的影响。在EPaNIC试验的一个子研究中，接受早期肠外营养的患者与接受晚期肠外营养的患者相比，在疾病早期评估发现的肌无力更为常见，但这种影响持续时间短，并且在后期差异不再显著。因此，营养与ICU-AW之间的相互作用仍不完全清楚。
早期活动与ICU-AW
提倡在ICU内早期活动是一种预防ICU-AW的治疗策略，可以减少制动对肌肉和其他器官系统的不良影响。只要遵循共识性的指导原则，在ICU内的活动是可行且安全的。其潜在安全事件的发生率较低——累计发生率为2.6%，血流动力学事件为3.8，95%可信区间（CI）为1.3-11.4，去饱和1.9，95%可信区间为0.9-4.3/0次活动/康复疗程——医疗不良结局罕见（次活动/康复疗程中只有0.6%）。疗效的证据仍不确定，特别是长期疗效。最近对纳入名患者的14项随机临床试验进行的meta分析显示，ICU中的主动活动和康复对短期和长期死亡率、患者功能状态、生活质量、住ICU时间或住院时间、机械通气持续时间或出院结局无影响。在ICU接受积极的动员和康复治疗的患者，转出ICU时肌肉力量得到改善，出院时无需辅助，行走能力得到提高，6个月时的存活天数和出院天数均增加。在亚组分析中，接受高剂量康复治疗的患者在身体和情感上的生活质量比接受低剂量康复治疗的患者有所改善。在最近的重症监护中的额外物理治疗（EPICC）试验中，每天90分钟的物理康复治疗在6个月时确实比每天30分钟有所改善，但若开始康复的时间在约第8天，那么两组实际接受物理治疗的差异可忽略不计（差异仅为10分钟）。延迟开始治疗可能会降低动员的效率，这是因为在入ICU后较早开始治疗的研究中发现了物理疗法的有益作用。然而，“早期”的定义仍不明确。在最近的一项随机临床试验中，在入ICU后的30小时内，很早便开始床上腿部循环和电刺激股四头肌，但并没有改善ICU出院时的整体肌力（MRC评分）。转出ICU后在普通病房积极康复的效果也不确定。
在脑卒中的患者中，早期活动可以降低3个月内获得良好预后的几率；然而，采用优化的活动频率和增加的每日活动频率可能与改善的结局相关。此外，脑卒中患者的数据可能不适用于ICU收治的重症神经患者；事实上，在这种情况下，早期活动是安全且可能有益的，因为制动是神经损伤的常见后果。最近对一项随机对照试验的析因分析也表明，早期目标导向活动对意识障碍的患者没有伤害，并且可能有效地在出院时达到更高的活动水平和更好的功能状态。
结论和未来的研究方向
ICU-AW是ICU患者常见的并发症，对患者的短期和长期的预后有着重要的临床意义。关于最佳诊断方法以及ICU-AW与DW、谵妄、肌肉代谢和营养之间的关系，仍有一些重要的问题没有得到解决。早期活动和康复在ICU中的作用还有待阐明。未来的纵向研究应证实周围神经和肌肉电生理测试、肌肉超声成像和非意识性肌肉力量测量对长期身体功能障碍的早期异常的预测能力。未来的疗效营养试验应将ICU-AW作为临床相关的结局指标。在未来的研究中，为了评估特殊营养策略或方案对ICU-AW的影响，还应考虑蛋白质给药的个体化时间。ICU内的活动和康复的总体影响需要通过在一致时间收集的一组核心长期结局指标，对最佳时机、剂量、锻炼程度、和物理治疗的强度和持续时间进行标准化的评估。在未来的疗效研究中，将活动和康复计划纳入一系列协调一致的干预措施中也很重要，如具有最佳的疼痛治疗、最低限度的镇静和每日自主呼吸试验的ABCDEF集束化治疗。
长按识别后
