北京中科医院假 http://m.39.net/pf/a_5131646.html重症肌无力(MG)是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病。MG全球患病率为(~)/百万，预估年发病率为(4~10)/百万。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69%，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆置换(PE)以及胸腺切除为主。
新指南强调了他克莫司耐受性较好，肾*性小，起效快，适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。MMF较AZA，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。
新指南采用MGFA临床分型替代Osserman分型，旨在对疾病严重程度进行量化评估；提出MG亚组分类，指导精准化治疗；对治疗目标进行了定义。且对相关的诊断及治疗方法给出了更为详细的指导。
重症肌无力的治疗
一、治疗目标及相关定义1
治疗目标
依据MGFA对MG干预后状态的分级(表4)，达到微小状态(MMS)或更好，治疗相关副作用(CTCAE)≤1级。
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相关定义
(1)MMS：没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。
(2)CTCAE1级：该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预。
(3)危象前状态：MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生肌无力危象。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。
(4)肌无力危象：MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气；或者MGFA分型为Ⅴ型。
(5)难治性MG：对于难治性MG尚无统一的标准，基于现有研究证据定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂(足量、足疗程)治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象。
二、急性加重期治疗
IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗(非激素类免疫抑制剂)，因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。IVIG多于使用后5~10d左右起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。
(1)IVIG使用方法：按体重mg/(kg·d)静脉注射5d。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。
(2)PE使用方法：剂量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14d内进行3~6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1~2个月。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE。
IVIG与PE在严重MG中的疗效相当，但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用PE。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。
三、药物治疗1
胆碱酯酶抑制剂—症状性治疗
最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。
用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg(儿童根据具体年龄使用)，口服，3~4次/d，全天最大剂量不超过mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。
溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。
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免疫抑制治疗
免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(AZA)、他克莫司(FK-)、吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素、甲氨蝶呤及环磷酰胺。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。值得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验。
(1)糖皮质激素
目前仍为治疗MG的一线药物，可使70%~80%的患者症状得到明显改善。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙。醋酸泼尼松按体重0.5~1.0mg/(kg·d)清晨顿服，最大剂量不超过mg/d(糖皮质激素剂量换算关系为：5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙)，一般2周内起效，6~8周效果最为显著。75%轻-中度MG对mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始，每5~7d递增10mg，至目标剂量。达到治疗目标后，维持6~8周后逐渐减量，每2~4周减5~10mg，至20mg后每4~8周减5mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。
为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，约40%~50%的患者在服药2~3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气道的准备。
长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。
(2)AZA
与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药。AZA起效较慢，多于服药后3~6个月起效，1~2年后可达全效，可使70%~90%的MG患者症状得到明显改善。
使用方法：
从小剂量开始，50mg/d，每隔2~4周增加50mg，至有效治疗剂量为止〔儿童按体重1~2mg/(kg·d)，成人2~3mg/(kg·d)，分2~3次口服〕。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。
主要副作用：
包括骨髓抑制(白细胞减少、贫血、血小板减少)、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。硫代嘌呤甲基转移酶表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险。
用药建议：
长期服用AZA，应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月，每周监测血常规及肝肾功能；服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；此后每3个月监测血常规及肝肾功能。若白细胞计数低于4.0×/L，应将AZA减量；若白细胞计数低于3.0×/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍，应立即停药。
(3)他克莫司
与环孢素作用机制相似，通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾*性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性。
使用方法：
3.0mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.05~0.10mg/(kg·d)。
主要副作用：
主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。
用药建议：
可于服药或者调整药物剂量3~4d后筛查血药浓度，理想谷浓度为2~9ng/mL。研究表明，他克莫司谷浓度≥4.8ng/mL，92%的患者可达到MMS或更好状态。
(4)MMF
作用机制同AZA，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。
使用方法：
起始剂量0.5~1.0g/d，分2次口服；维持剂量1.0~1.5g/d，症状稳定后每年减量不超过mg/d，突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与AZA同时使用。
常见不良反应：
恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病*感染等。
用药建议：
用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功，此后每3个月监测血常规及肝肾功能。MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用。
(5)环孢素
通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括白细胞介素2(IL-2)和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3~6个月起效，用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患者。环孢素早期与激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度，但肾*性较大。
使用方法：
按体重2~4mg/(kg·d)口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为~ng/mL，并根据浓度调整环孢素剂量。
主要副作用：
包括肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。
用药建议：
服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压。因环孢素肾*性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。
(6)环磷酰胺
用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可显著改善肌无力症状，并在6~12个月时使激素用量减少。
使用方法：
成人静脉滴注~mg/周，或分2次口服，mg/d，直至总量10~20g，个别患者需要服用到30g；儿童按体重3~5mg/(kg·d)分2次口服(不大于mg)，好转后减量，2mg/(kg·d)。儿童应慎用。
主要副作用：
白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。
(7)甲氨蝶呤
作为三线用药，用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性或伴胸腺瘤的MG。
使用方法：
口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应，也可选择肌肉注射制剂，一般肌肉注射可使患者耐受更高的剂量。
主要副作用：
包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。
用药建议：
治疗时需同时添加叶酸1mg/d预防口腔炎，并应密切
