白癜风的治法 http://m.39.net/pf/a_4742455.htmlFDA批准布格替尼作为ALK阳性的非小细胞肺癌的一线用药
LancetRespirMed急性呼吸衰竭患者机械通气强度与死亡率的关系
NEJM对危重机械通气患者采取非镇静或浅镇静的比较
JAMA质子泵抑制剂或H2受体抑制剂对机械通气患者住院死亡率的影响
NatureFc区优化的抗体可以诱导CD8对病*性呼吸道感染的免疫
布格替尼（brigatinib）
布格替尼（Brigatinib）是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。年布格替尼被批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌；年5月，布格替尼被FDA批准用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。
《ALTA研究2年随访：布格替尼在克唑替尼难治性、ALK阳性的非小细胞肺癌的2期临床研究》JournalofThoracicOncology，年3月(1)
这项多中心、随机对照、2期临床研究，纳入克唑替尼难治性、ALK阳性的非小细胞肺癌患者共人，随机分为口服布格替尼90mgqd组（A组）、布格替尼mgqd7天后90mgqd维持治疗组（B组），中位随访时间:19.6个月和24.3个月
经治疗后客观缓解率分别为46%对56%，无进展生存期为9.2个月和16.7个月，总生存期为29.5个月和34.1个月。基线时，A组和B组分别有71%和67%的脑转移。脑转移患者经治疗后，颅内客观缓解率为50%和67%，颅内缓解持续时间为9.4和16.6个月，颅内无进展生存期为12.8个月和18.4个月。随访中没有观察到新发的安全事件。
结论：克唑替尼难治性、ALK阳性的非小细胞肺癌中，布格替尼mgqd7天后、予90mgqd维持治疗，显示了良好而持久的抗肿瘤效果，显著延长生存期和颅内病灶缓解时间。
《ALTA-1L研究的第二个中期分析：布格替尼与克唑替尼在治疗晚期ALK阳性的非小细胞肺癌疗效的比较》JournalofClinicalOncology，年11月(2)
在开放标签3期ALTA-1L试验中，纳入晚期ALK阳性、非小细胞肺癌患者共人，随机分为布格替尼组（mgqd，7天后90mgqd），或克唑替尼mgbid。
中位随访时间为24.9个月，布格替尼显著延长无进展生存期（P.，24.0vs11.0个月）。布格替尼延缓了生活质量评分恶化的进展（P=0.）。研究同时发现，布格替尼的血浆浓度-时间曲线下的面积不是无进展生存期的预测因子。
结论：布格替尼作为一种一日一次的ALK抑制剂在疗效上优于克唑替尼，有望成为ALK阳性的非小细胞肺癌的一线疗法。
机械通气
机械通气又称为正压通气，可完全替代或部分替代自主呼吸，目的是改善氧合不足、肺泡通气不足或两者同时。在急性和慢性呼吸衰衰竭期间，机械通气的主要受益是改善气体交换和减少呼吸做功。
正压通气的肺部不良影响包括：肺气压伤、呼吸机相关肺损伤、内源性呼气末正压通气、通气/血流比例失调、膈肌萎缩、呼吸机无力和黏液腺毛运动减弱。此外，正压通气可能降低心输出量并影响血液动力学检测，与胃肠道应激性溃疡、内脏灌注减少、胃肠动力不足、液体潴留、急性肾衰竭、颅内压升高、肌无力、炎症和睡眠障碍相关。
《前瞻性队列研究：急性呼吸衰竭患者机械通气强度与死亡率的关系》LancetRespiratoryMedicine，年9月(3)
尽管使用了肺保护性通气，但急性呼吸衰竭的死亡率仍然很高。最近的研究表明，基线通气参数与急性呼吸窘迫综合征患者预后之间存在相关性。该前瞻性队列研究的目的是评估急性呼吸衰竭患者长期暴露于不同强度的、机械通气与ICU死亡率之间的关系，共纳入例、接受≥4小时机械通气的患者。
研究中，18%的患者死于ICU，对年龄和疾病严重程度进行调整后，发现机械通气驱动力（drivingpressure）与死亡风险显著升高有关（风险比1·）；机械通气的机械功率（mechanicalpower）与死亡风险显著升高有关（风险比1·）。这些关联在机械通气期间持续存在。
结论：即使持续时间很短，高强度机械通气的累计暴露量是有害的。在进一步的研究中，应当对限制高强度机械通气以降低急性呼吸衰竭患者死亡率的治疗策略进行评估。
《对照研究：健康受试者和危重病人膈肌的组织多普勒成像》AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine，年10月(4)
组织多普勒成像是一种测量组织运动速度的超声心动图方法。该研究将此技术应用于膈肌，以评估膈肌在收缩和放松时的运动速度。研究对20名健康志愿者进行膈肌组织多普勒检查，以评估膈肌运动速度模式，测量其正常值，并确定测量值在观察者间的变异性。然后，在例连续的ICU患者中，对脱机期间膈肌的偏移、增厚和组织多普勒参数（峰值收缩速度、峰值松弛速度、速度-时间积分和组织多普勒导出的最大松弛率）进行了评估。在一个18例患者亚组中，同时使用组织多普勒记录跨膈压（Pdi）、峰值Pdi、压力-时间乘积和膈肌最大舒张率。
在可重复性方面，所有组织多普勒参数的相关系数为0.89（P0.）。除速度-时间积分外，健康志愿者和脱机成功患者的组织多普勒参数均低于脱机失败患者，分别为：峰值收缩速度1.35±0.34cm/s、1.50±0.59cm/s、2.66±2.14cm/s（P0.）；峰值松弛速度1.19±0.39cm/s、1.53±0.73cm/s、3.36±2.40cm/s（P0.）；组织多普勒最大舒张率分别为3.64±2.02cm/s2、10.25±5.88cm/s2、29.47±23.95cm/s2（P0.）。收缩速度峰值、与跨膈压峰值和压力-时间乘积有显著相关性，而最大舒张速率与最大舒张速率有显著相关性。
结论：膈组织多普勒可实时评估膈肌组织的运动速度。膈肌组织多普勒衍生参数区分了脱机试验失败的患者和成功的患者，并与Pdi衍生参数有良好的相关性。
《荟萃分析：危重病人的肌力与临床预后之间的关系》EuropeanRespiratoryJournal，年9月(5)
研究的目的是评估肌无力与机械通气死亡率、或脱机成功率之间的联系，以及每种评估工具预测结果的能力。荟萃分析共分析了60项研究，包括名患者。
ICU相关肌无力与总死亡率增加相关，风险比从1.2到4.48不等。其中刺激双侧膈神经产生的颤搐性跨膈压（transdiaphragmatictwitchpressure，TwPdi）对总死亡率的预测能力最高，敏感度为87%、特异性36%、曲线下面积0.74。肌无力与机械通气脱机失败率增加相关，风险比为2.64至19.07不等。隔肌增厚分数（diaphragmthickeningfraction，DTF）对脱机失败率的预测能力最高，敏感性76%、特异性86%、曲线下面积为0.86。
结论：ICU相关肌无力与高死亡率和更长时间机械通气相关。
《综述：肺和膈保护通气》AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine，年6月(6)
机械通气可引起急性膈肌萎缩和损伤，这与不良临床结果有关。肺部保护性通气的重要性和影响已得到广泛认识和确认，而膈肌保护性通气的概念最近已成为一种潜在的补充治疗策略。这一观点是在欧洲重症医学学会胸膜压工作组召开的一次国际专家会议的讨论中提出的，基于越来越多的损伤机制的证据，提出了一种综合肺和膈膜保护机械通气的概念框架。
文章提出隔肌保护的目标基于呼吸努力和病人-呼吸机同步。讨论了在一定条件下隔肌保护与肺保护之间可能发生的冲突；我们强调，当冲突发生时，肺保护必须优先于隔肌保护。为了实施肺和膈保护通气，需要新的监测、设置呼吸机和滴定镇静的方法。未来，体外生命支持技术、膈神经刺激和临床决策支持系统等辅助干预措施也可能在特定的患者中发挥重要作用。由于干预的复杂性，评估这种新模式的临床影响将具有挑战性。
结论：肺和膈保护通气的概念为显著改善危重病人的临床结果提供了一个引人注目的新理念。
小羽点评：机械通气本身会导致膈肌功能障碍（ventilatorinduceddiaphragmaticdysfunction，VIDD），控制型机械通气时甚至在第一天就可以发生，显著延长了通气和住院时间、导致撤机困难、并发症风险升高，这可能与膈肌损伤、萎缩、蛋白水解有关，通过氧化应激介导，但临床上有效避免该现象的最佳方法尚无定论。目前主要的策略是：保持适当水平的自主呼吸、避免病人-呼吸机不同步、根据膈肌活动监测指标调整呼吸机参数等。
《随机对照研究：对危重机械通气患者采取非镇静或浅镇静的比较》NewEnglandJournalofMedicine，年3月(7)
在危重的机械通气患者中，每日唤醒已被证明能够缩短通气时间和ICU住院时间。该研究的目的是讨论非镇静与浅镇静计划相比是否会影响死亡率。这项多中心、随机、对照试验中，随机分为非镇静组、和每日唤醒的浅镇静组，共纳入名患者。
非镇静组的平均Richmond躁动和镇静评分（RASS评分）从第1日的－1.3分提高至第7日的－0.8分；浅镇静组则从第1日的－2.3分提高至第7日的－1.8分。非镇静组和镇静组的90日死亡率分别为42.4%和37.0%（P=0.65）。两组患者离开ICU的天数、和不使用呼吸机的天数无显著差异。非镇静组患者中，无昏迷且无谵妄的中位天数为27日；浅镇静组患者中，无昏迷且无谵妄的中位天数为26日。非镇静组1例患者和浅镇静组10例患者发生了血栓栓塞事件。
结论：在接受机械通气的ICU患者中，非镇静和浅镇静治疗策略90天死亡率无显著差异。
《PEPTIC研究：质子泵抑制剂与抗组胺-2受体抑制剂剂对ICU有创机械通气患者住院死亡率的影响》JAMA，年1月(8)
研究的目的比较应用质子泵抑制剂（PPI）与组胺-2受体抑制剂（H2RB），在ICU有创机械通气患者中，预防应激性溃疡的疗效和对住院死亡率的影响。共26?名患者被随机分配至PPI组或H2RB组，平均年龄58岁。
PPI组和H2RB组中，90天住院死亡率分别为18.3%和17.5%（P=0.），严重上消化道出血发生率分别为1.3%和1.8%的H2RB组（P=.)。治疗组艰难梭菌感染率、ICU和住院时间无显著差异。在PPI组1例患者出现过敏反应。
结论：在需要机械通气的ICU患者中，使用质子泵抑制剂与组胺-2受体阻滞剂相比，在医院死亡率方面没有统计学差异。
呼吸机相关性肺炎
呼吸机相关性肺炎（VAP）是指患者气管插管48小时后发生的肺炎，与以下因素相关：进入下呼吸道的微生物数量和宿主的机械、体液、细胞防御受损。约75%的重症患者在入院48小时内发生院内微生物定植。此外，肺部感染的主要途径是微量吸入已定植于口咽部、胃肠道的微生物，因此广泛使用的抑酸药提高胃液的pH值会改变上消化系统几乎无菌的状态，增加呼吸机相关性肺炎的发生几率。多重耐药菌危险因素包括：住院时间较长（5天）和/或过去90天使用过抗生素。
《双盲随机对照研究：心脏停搏后早发性呼吸机相关性肺炎的预防》NewEnglandJournalofMedicine，年11月(9)
院外心脏停搏、电击复律后后，接受体温管理的患者发生呼吸机相关性肺炎的风险增加。目前尚未证明抗生素短期预防性用药的益处。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入心脏停搏后、在ICU接受机械通气治疗、并且接受32～34℃目标体温管理的成人患者共例。于入院6小时内开始阿莫西林克拉维酸或安慰剂2日。
7天内，抗生素预防组的早发呼吸机相关性肺炎发生率低于安慰剂组（19%vs34%；风险比0.53；P=0.03）。晚发性呼吸机相关性肺炎发生率、不使用呼吸机的天数、ICU停留时间和第28天时死亡率，两组均无差异。第7天未发现耐药菌增多。
结论：院外发生心脏停搏后，接受32～34℃目标体温管理策略的患者，2日的阿莫西林克拉维酸降低了早发性呼吸机相关性肺炎的发生率。
《2项前瞻性研究：英国ICU疑似呼吸机相关肺炎患者的肺曲霉菌病》AmericanJournalofEmergencyMedicine，年11月(10)
疑似呼吸机相关肺炎患者中，曲霉菌感染仍然缺乏十分敏感的诊断。这篇文章的目的是评估疑似呼吸机相关肺炎的曲霉菌感染的患病率和预后。文章纳入的这2项前瞻性研究招募了名影像学、临床、实验室检查疑似的、呼吸机相关性肺炎的危重症患者，并获得了名患者的血清样本和肺泡灌洗液，并进行了真菌学测试。最后根据临床、影像学和真菌学标准的定义诊断曲霉菌感染。
在评估的名患者中，曲霉菌感染患病率为12.4%，24例曲霉菌感染中有4人血清中半乳甘露聚糖阳性，16例肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖阳性，两者均阳性共4例，3例肺泡灌洗液中培养出曲霉菌。疑似曲霉菌感染的患者ICU住院时间更长（25.5天vs15.5天，P=0.02），死亡率略高（33.3%vs.22.8%，P=0.23）。
结论：在调查疑似呼吸机相关肺炎患者时，即使不是曲霉菌感染高危，仍应考虑曲霉菌感染的可能。
《DEDECAP研究：气管切开拔管前应用高流量氧疗联合堵管或联合吸引的比较》NewEnglandJournal，年9月(11)
应用气管切开套管的患者拔管前，通常做法是将气管切开套管堵管24小时，确定患者可否能自主呼吸。该研究的目的是比较这种做法是否比根据呼吸道吸引频率更好决定是否能够拔管更好。来自西班牙的研究人员在5个ICU进行了这项研究，纳入例、气管切开后、有意识的、危重成人患者，患者的平均年龄58岁，68.2%为男性。一组接受24小时堵管试验+间歇性高流量氧疗（对照组），另一组接受连续高流量氧疗+将吸引频率作为拔管准备指标（干预组）。
干预组至拔管的时间比对照组短（中位数，6天vs.13天）。干预组的肺炎和气管支气管炎发生率低于对照组，住院时长也比对照组短。
结论：与24小时堵管试验+间歇性高流量吸氧相比，依据吸引频率制定的拔管决策+连续高流量氧疗缩短了拔管时间，失败率不存在差异。
《基础研究：Fc区优化的抗体可以诱导CD8对病*性呼吸道感染的免疫》Nature，年10月(12)
针对病*病原体的抗体是控制病*感染的一种很有前途的治疗方式，之前的一些研究已经证实，抗体的抗病*效果需要Fab区和Fc区的协同作用。抗体Fc区在免疫系统中的各类细胞上的受体结合，激活免疫系统清除病*、杀死被感染的细胞。
这项研究的目的是，通过对抗流感IgG单抗的Fc区选择性的修饰，使之能够特异性的与已激活的Fcγ受体、FcγIIa受体结合，则能够进一步增强树突状细胞成熟、诱导保护性CD8+T细胞应答，从而提高预防或治疗致命性呼吸道病*感染的疗效。
结论：当IgG抗体选择性激活树突状细胞-T细胞通路时，能够诱导对病*感染的保护性、适应性免疫，这对发展抗体疗法，提高对抗病*的疗效具有重要意义。
参考文献
1. HuberRM,HansenKH,Paz-AresRodríguezL,WestHL,ReckampKL,LeighlNB,etal.BrigatinibinCrizotinib-RefractoryALK+NSCLC:2-YearFollow-uponSystemicandIntracranialOut
